cell?stem?cell：新型干細(xì)胞藥物篩選系統(tǒng)或可精準(zhǔn)尋找他汀類藥物替代制劑

cell?stem?cell：新型干細(xì)胞藥物篩選系統(tǒng)或可精準(zhǔn)尋找他汀類藥物替代制劑

近日，來自南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一類治療心力衰竭的藥物或許能夠明顯降低對(duì)他汀類藥物無反應(yīng)的患者機(jī)體中低密度脂蛋白（ldl）膽固醇的水平，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志cell stem cell上，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)心苷（cardiac glycosides）能夠降低肝臟樣細(xì)胞中l(wèi)dl前體的水平，而通常攝入強(qiáng)心苷的心力衰竭患者機(jī)體中l(wèi)dl的水平較低。

并不是每個(gè)高ldl膽固醇的個(gè)體都會(huì)對(duì)他汀類藥物產(chǎn)生反應(yīng)，他汀類藥物能夠增加細(xì)胞表面受體的水平，而這種受體能夠從血液中移除ldl膽固醇，然而他汀類藥物并不會(huì)在患家族性高膽固醇血癥（fh）的患者機(jī)體中發(fā)揮作用，fh患者機(jī)體中通常細(xì)胞表面受體會(huì)出現(xiàn)一種罕見突變，同時(shí)fh患者機(jī)體中有著較高的膽固醇水平，而且其會(huì)在40歲時(shí)死于心血管疾病，當(dāng)前治療fh的藥物會(huì)誘發(fā)脂肪肝，治療該病的最好療法就是進(jìn)行肝臟移植。

研究者stephen a. duncan表示，我們開發(fā)了一種新型藥物篩選系統(tǒng)，其能夠鑒別出替代他汀類藥物的新型藥物，本文研究中我們重點(diǎn)對(duì)載脂蛋白b（apob）進(jìn)行了研究，apob是肝臟細(xì)胞用來制造ldl的特殊分子，通常在fh患者機(jī)體中處于正常水平，而降低apob的藥物或許能夠潛在降低膽固醇的水平，而這并不依賴于fh患者及其它高膽固醇形式患者機(jī)體中的ldl受體。

fh是檢測(cè)他汀類藥物替代藥物的最佳模型，然而罕見的fh病例也就意味著患者體內(nèi)特殊的肝臟細(xì)胞是非常稀缺的，文章中研究者從國(guó)家心肺血液研究所的罕見疾病患者機(jī)體中獲取了特殊的皮膚細(xì)胞，隨后研究人員利用這些皮膚細(xì)胞制造出了多潛能干細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)這些干細(xì)胞就能夠不斷加倍繁殖，這就表明，利用單一fh患者機(jī)體中可修飾的皮膚細(xì)胞就能夠?yàn)檠芯咳藛T提供保持突變的肝臟樣細(xì)胞的可持續(xù)來源。

研究者利用spectrum藥物文庫來處理肝臟樣細(xì)胞，該文庫中收集了2300種藥物制劑，其中很多藥物制劑都已經(jīng)進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)階段，讓研究者不可思議的是，他們最終在文庫中發(fā)現(xiàn)了9種強(qiáng)心苷制劑，有些廣泛用于治療心力衰竭，能夠降低fh患者機(jī)體肝臟樣細(xì)胞的apob水平，主要表現(xiàn)為烏本甙降低23%、地高辛降低38%以及芰皂素降低73%。在后期研究中，這些制劑還能夠降低人類肝臟細(xì)胞中的apob水平，而且還能夠降低工程化小鼠機(jī)體肝臟細(xì)胞中30%的apob水平，分子檢測(cè)結(jié)果表明，苷類制劑能夠縮短apob分子的壽命，從部分來講其能夠增加該分子被降解的速度。

每個(gè)人都需要apob水平來制造ldl膽固醇，有證據(jù)表明強(qiáng)心甙能夠潛在地在高膽固醇水平的患者機(jī)體中發(fā)揮作用，為了深入闡明其中所涉及的機(jī)制，研究人員仔細(xì)尋找了利用強(qiáng)心苷治療心力衰竭的患者進(jìn)行治療的5000多條治療記錄，平均來講，相比其它藥物而言，攝入強(qiáng)心苷（減少至9mg/dl）或他汀類藥物（減少至14mg/dl）后就能夠降低患者機(jī)體中l(wèi)dl膽固醇的水平，但在攝入血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的患者機(jī)體中研究者卻并未發(fā)現(xiàn)ldl膽固醇水平的差異，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥是另一種心力衰竭藥物。

本文研究首次提供證據(jù)表明，強(qiáng)心苷或許能夠潛在通過促進(jìn)apob的降解來降低患者機(jī)體ldl膽固醇的水平，這并不依賴于ldl的受體，而這完全不同于他汀類藥物的作用機(jī)制。當(dāng)然研究者并不清楚，是否強(qiáng)心苷制劑能夠降低非心力衰竭或其它使用劑量患者機(jī)體中的ldl膽固醇的水平；強(qiáng)心苷或許能夠縮小心力衰竭療法的效力范圍，而且其還有一定毒性；然而強(qiáng)心苷卻可以為fh患者提供廉價(jià)挽救生命的治療選擇；地高辛作為最常見的強(qiáng)心苷制劑，心力衰竭患者每天花費(fèi)還不到1美元。此外，低劑量的強(qiáng)心苷制劑或許還能夠?yàn)樗☆愃幬锸褂谜邘眍~外的效益。

最后研究者duncan表示，目前在市場(chǎng)上利用干細(xì)胞來對(duì)藥物進(jìn)行篩選是一種非常創(chuàng)新的方式，其能夠更深入地幫助調(diào)查罕見肝臟疾病的療法；目前進(jìn)行肝臟移植供不應(yīng)求，而利用干細(xì)胞模型就可以在培養(yǎng)皿中制造大量肝臟細(xì)胞，而這不僅能夠幫助科學(xué)家們研究相關(guān)疾病，還能夠進(jìn)行特殊藥物的篩選更好地治療疾病。

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