多個(gè)抗癌新靶點(diǎn)或有望幫助開發(fā)攻克癌癥的新療法

多個(gè)抗癌新靶點(diǎn)或有望幫助開發(fā)攻克癌癥的新療法

在闡明癌癥發(fā)生機(jī)制以及尋找抗癌新藥物方面，科學(xué)家們投入了大量人力物力，當(dāng)然研究者們也取得了一定的成績，近年來隨著研究的深入以及多個(gè)機(jī)構(gòu)的聯(lián)合研究，科學(xué)家們鑒別出了多個(gè)抗癌靶點(diǎn)，比如就有研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為neat1的非編碼rna或可作為抵御癌癥的新型潛在靶點(diǎn)；還有研究人員鑒別出了治療胃腸道間質(zhì)瘤的新型藥物靶點(diǎn)。

那么近年來科學(xué)家在尋找抗癌靶點(diǎn)方面取得了哪些重磅級研究成果呢？本文中小編對此進(jìn)行了盤點(diǎn)，與各位一起學(xué)習(xí)！

【1】nat commun：新研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)治療kras突變腫瘤的潛在靶點(diǎn)

西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要基因fosl1會參與肺癌和胰腺癌的發(fā)育。這項(xiàng)工作還有美國、英國、德國和丹麥等國家的研究人員參與，最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊上。

大約25%的肺癌病人和90%的胰腺癌病人存在kras基因的突變，kras是癌癥中最常見的突變癌基因，目前還沒有非常有效的治療方法能夠治療這些病人。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用一種生物信息學(xué)方法分析了不同癌癥類型的病人樣本，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)受kras癌基因調(diào)控的基因。他們從這8個(gè)基因中選擇了fosl1進(jìn)行重點(diǎn)研究，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)在肺癌和胰腺癌病人中，該基因發(fā)生突變的病人其生存情況最差，最重要的是抑制fosl1可以導(dǎo)致肺部和胰腺腫瘤的尺寸大大減小。因此這些結(jié)果表明該基因有望成為新的治療靶點(diǎn)。

【2】pnas：重磅！研究人員開發(fā)出可同時(shí)靶向多靶點(diǎn)的抗癌藥物

myc是一種調(diào)節(jié)基因，它控制著其他基因的表達(dá)，并編碼涉及多個(gè)基本細(xì)胞過程的轉(zhuǎn)錄因子或者蛋白質(zhì)。它也是癌細(xì)胞中最常見的突變基因，因此是癌癥治療中極具吸引力的靶點(diǎn)。

同時(shí)myc又被證明是一個(gè)很復(fù)雜且難研究的治療性藥物靶點(diǎn)。在一項(xiàng)最近發(fā)表在《pnas》上的新研究中，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校（ucsd）醫(yī)學(xué)院和摩斯癌癥中心的研究人員與雷迪兒童醫(yī)院、科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院及一家圣地亞哥的生物制藥公司的同事合作，開發(fā)了一種有潛力的新型抗癌藥物，它可以同時(shí)抑制兩個(gè)或者多個(gè)分子靶點(diǎn)，將藥物療效和安全性最大化。

“許多抗癌藥物只有一個(gè)靶點(diǎn)，它們只做一件事情，如抑制一個(gè)受體或者信號通路?！闭撐墓餐Y深作者、ucsd醫(yī)學(xué)院兒科教授donald l. durden博士說道，“這篇文章描述的藥物作用模式與現(xiàn)有的一個(gè)藥物針對一個(gè)靶點(diǎn)的作用模式完全不同?！?/p>

【3】cancer cell： 科學(xué)家揭示肺腺癌治療新靶點(diǎn) 候選藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

美國梅奧診所的研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)癌基因能夠促進(jìn)肺癌發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊cancer cell上，梅奧診所的研究人員提供證據(jù)表明ect2能夠驅(qū)動肺腺癌腫瘤形成。

“這篇文章首次確定了ect2能夠參與體內(nèi)腫瘤形成，還發(fā)現(xiàn)了ect2在肺腺癌細(xì)胞中的一個(gè)與核糖體有關(guān)的新功能?！蔽恼赂呒壸髡遖lan fields這樣說道。dr. fields是一位癌癥生物學(xué)家，也是梅奧診所癌癥生物學(xué)部的一位教授。

肺癌中的kras突變

據(jù)dr. fields介紹肺癌病人中有大約40%被診斷為肺腺癌。驅(qū)動這種癌癥發(fā)生的最常見因素就是kras基因突變?！発ras介導(dǎo)的肺腺癌是一種特別致命的肺癌類型，其中部分原因在于直接靶向kras的治療方法并未在臨床上取得成功?！痹撗芯孔髡呓淌谶@樣表示。

【4】nature：吊炸天！在體篩選800多個(gè)基因發(fā)現(xiàn)阻止癌癥轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)

來自英國桑格研究院的一項(xiàng)新研究為遏制腫瘤轉(zhuǎn)移找到了新的藥物靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊nature上。這項(xiàng)研究共發(fā)現(xiàn)23個(gè)參與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移調(diào)控的基因，研究人員證明靶向其中一個(gè)基因——spns2能夠顯著抑制腫瘤擴(kuò)散。

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的首要原因。高達(dá)90%的癌癥死亡都因癌癥轉(zhuǎn)移而發(fā)生，但是目前對癌癥轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制仍了解不足。

為了找出影響癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因，研究人員借助敲除了單個(gè)基因的多種基因工程小鼠對腫瘤轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行了研究。他們篩選了810個(gè)基因在其中發(fā)現(xiàn)了23個(gè)促進(jìn)或抑制皮膚腫瘤細(xì)胞向肺部擴(kuò)散的基因。其中的許多基因還會引起免疫系統(tǒng)的變化。

移除spns2基因會引起最顯著的變化，可以大大抑制腫瘤向肺部的擴(kuò)散。隨后研究人員又檢測了該基因?qū)ζ渌┌Y擴(kuò)散的作用，包括結(jié)腸癌，肺癌和乳腺癌，并發(fā)現(xiàn)敲除spns2也會抑制這幾種癌癥的轉(zhuǎn)移。

【5】oncotarget：科學(xué)家或鑒別出治療胃腸道間質(zhì)瘤的新型藥物靶點(diǎn)

最近，一項(xiàng)發(fā)表于國際雜志oncotarget上的研究報(bào)告中，來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院和梅奧診所的研究人員通過研究首次發(fā)現(xiàn)，刺猬信號通路或許對于胃腸道間質(zhì)瘤（gist）的形成非常重要，胃腸道間質(zhì)瘤通常由kit癌基因驅(qū)動形成。

研究者jason sicklick教授說道，這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)為克服酪氨酸激酶抑制劑的耐受性又邁出了一步，酪氨酸激酶抑制劑的耐受性是臨床上管理胃腸道間質(zhì)瘤最常遇到的一個(gè)問題，如今研究者發(fā)現(xiàn)，在人類胃腸道間質(zhì)瘤中hedgehog通路處于改變狀態(tài)，而且該通路控制著kit癌基因的表達(dá)，因此研究者或許就找到了一種關(guān)閉癌癥表達(dá)的新方法。

胃腸道間質(zhì)瘤最終會對當(dāng)前的藥物療法產(chǎn)生高度耐受性，臨床醫(yī)生常常會用一些“積極”的藥物來應(yīng)對癌癥的發(fā)展，但缺點(diǎn)就是在后來的治療中療法的效力會不斷降低，而且對患者的毒性越來越大，有超過95%的患者最終都會因?qū)λ幬锬褪苄缘奈改c道間質(zhì)瘤而死亡，這就迫使研究者們需要不斷探索來尋找可替代的新型癌癥療法。

【6】jci：中山大學(xué)科學(xué)家找到可能徹底治愈常見白血病的新靶點(diǎn)

近日，來自中國中山大學(xué)的潘景軒教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)在慢性髓性白血?。╟ml）的治療靶點(diǎn)開發(fā)方面取得重要進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶prmt5是維持白血病干細(xì)胞存活和自我更新的重要因子，該研究成果有望推動對cml徹底治愈的進(jìn)程。

對cml治療藥物伊馬替尼不敏感的白血病干細(xì)胞被認(rèn)為是cml抵抗bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑以及出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的主要原因。發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn)，清除白血病干細(xì)胞可能是治愈cml的一種策略。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在cml細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)bcr-abl和蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（prmt5）之間存在一個(gè)正反饋回路。他們觀察到人類cml白血病干細(xì)胞中存在prmt5過表達(dá)的現(xiàn)象。之后研究人員利用shrna對prmt5的基因表達(dá)進(jìn)行沉默，也利用小分子抑制劑pj-68阻斷prmt5的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，均發(fā)現(xiàn)能夠降低來自cml病人的白血病干細(xì)胞的存活，抑制長期培養(yǎng)起始細(xì)胞。

【7】oncogene：乳腺癌診斷新靶點(diǎn)

乳腺癌是致死率第二高的癌癥類型，每年乳腺癌患者病情惡化的比例達(dá)到30%。周所周知，腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境對于其擴(kuò)散與惡化具有重要的作用。腫瘤的基質(zhì)中含有很多細(xì)胞與非細(xì)胞成分，包括成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞。在腫瘤發(fā)育的過程中，腫瘤基質(zhì)能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的癌化特性起到一定的影響，并最終促進(jìn)其擴(kuò)散。

免疫細(xì)胞能夠第一時(shí)間識別癌變的細(xì)胞并進(jìn)行殺傷，但腫瘤細(xì)胞能夠通過一系列的手段逃脫免疫殺傷甚至調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，使其不再具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。腫瘤特異性巨噬細(xì)胞（tam）在受到腫瘤表皮細(xì)胞以及其它基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的作用下，能夠遷移到腫瘤組織附近，此外，tam還能夠激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌特定的細(xì)胞因子，從而促進(jìn)腫瘤組織的血管生成作用。

群落刺激因子1（csf-1）是由腫瘤細(xì)胞所分泌，能夠招募tam，后者能夠分泌egf促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移與惡化。研究表明，缺失csf-1配體的小鼠的腫瘤惡化過程受到了明顯的影響，在人體的乳腺癌細(xì)胞中，過表達(dá)csf-1則會降低癌癥的治療效果并促進(jìn)淋巴細(xì)胞向腫瘤組織間隙的浸潤。具體來講，csf-1受體激活引發(fā)的胞內(nèi)信號通路（主要是rb/e2f信號）能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖、存活以及分化。

【8】nat med：突破！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抵御癌癥的新靶點(diǎn)

近日，來自魯汶大學(xué)的研究人員鑒別出了一種名為neat1的非編碼rna，其或可作為抵御癌癥的新型潛在靶點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)，neat1在高度分裂細(xì)胞的生存中扮演著重要角色，尤其是對于癌細(xì)胞而言，該研究刊登于國際雜志nature medicine上，相關(guān)研究或?yàn)殚_發(fā)靶向作用neat1的新型藥物從而有效殺滅癌細(xì)胞提供新的思路。

作為一種非編碼rna，neat1并不能翻譯成為大拿比之，然而其卻會促進(jìn)名為paraspeckles的亞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)體的形成，paraspeckles是在癌細(xì)胞細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的一種亞細(xì)胞核顆粒，其功能目前并不清楚；盡管在進(jìn)化上具有高度的保守性，但neat1似乎對于正常胚胎發(fā)育并不是必要的，而且缺失neat1的小鼠依然健康有活力。

【9】immunity：免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子為腫瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)

最近，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫應(yīng)答調(diào)控因子，在這篇發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊immunity上的文章中，研究人員還對于t細(xì)胞為何無法清除慢性感染，消除腫瘤細(xì)胞的原因進(jìn)行了解讀。這些研究發(fā)現(xiàn)為許多臨床背景下的t細(xì)胞應(yīng)答調(diào)節(jié)開辟了新的道路。

t細(xì)胞是負(fù)責(zé)識別并清除特異性入侵者的免疫細(xì)胞，它們的活性受到高度調(diào)控--來自其他細(xì)胞的信號會調(diào)節(jié)t細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)而對抗病原體。但是有時(shí)候這些應(yīng)答很快就會消失，比如慢性病毒感染或癌癥都會通過誘導(dǎo)t細(xì)胞紊亂導(dǎo)致免疫應(yīng)答受阻。

近來一些阻斷免疫檢查點(diǎn)的新型藥物的出現(xiàn)為肺癌以及黑色素瘤等特定類型癌癥的治療提供了新的改進(jìn)方法。免疫檢查點(diǎn)的作用類似于t細(xì)胞的制動系統(tǒng)，能夠限制免疫系統(tǒng)對自身健康細(xì)胞進(jìn)行攻擊，防止自身免疫疾病的發(fā)生。

【10】cancer res：鑒別出多發(fā)性骨髓瘤的新型治療靶點(diǎn)

盡管有很多新型療法，但多發(fā)性骨髓瘤（mm）依然非常難以治療，其會引發(fā)患者機(jī)體出現(xiàn)耐藥性并且最終死于該病，而尋找抑制細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)子，尤其是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性的激酶（cdks）的新型藥物目前已經(jīng)成為研究多發(fā)性骨髓瘤的重點(diǎn)；近日來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究表示，靶向作用cdk4和ark5兩種維持細(xì)胞內(nèi)能量平衡的關(guān)鍵蛋白，就可以有效促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞死亡，相關(guān)研究為鑒別新型治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物提供了新的線索。

該研究刊登于cancer research雜志上，多發(fā)性骨髓瘤是一種致死性的血液癌癥，其在美國每年至少引發(fā)1萬人死亡，而深入理解該病的分子機(jī)制對于開發(fā)新型療法非常重要，盡管研究者們不斷開發(fā)出新型療法，但該疾病患者的生存中位值依然僅為7-8年。研究者samir parekh說道，盡管處于藥物大開發(fā)的時(shí)代，我們?nèi)匀恍枰滦退幬飦碛行Ь徑舛喟l(fā)性骨髓瘤患者的病情；如今研究者同onconova公司進(jìn)行合作開發(fā)了一種名為on123300的化合物，其包括有針對ark5和cdk4的靶向抑制劑，研究者利用該抑制劑處理原發(fā)性的骨髓瘤細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該抑制劑可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而在體外和體內(nèi)的動物模型中均可以有效遏制癌癥發(fā)展。

【11】nature：限制性氨基酸攝可成為抗腫瘤新靶點(diǎn)

荷蘭科學(xué)家近期報(bào)道了關(guān)于抗癌研究的新進(jìn)展，可以利用“核糖體分析”并構(gòu)建一種名為“diricore”的方法。該方法可以區(qū)分出核糖體的密碼子。利用這個(gè)方法，可以檢測出不同的細(xì)胞內(nèi)，核糖體對于不同類型氨基酸的需求，從而確定出哪些氨基酸對于細(xì)胞而言更加重要。了解到這些氨基酸可能會利用我們開發(fā)出新的抗癌方法。相關(guān)研究發(fā)表在近期的《nature》上。

腫瘤的生長和代謝適應(yīng)可能會限制某些氨基酸蛋白質(zhì)合成的可用性。因?yàn)閷τ谔囟ò被岬囊蕾?，?dǎo)致了腫瘤細(xì)胞生存存在危機(jī)，從而可能成為抗癌的新方向。最近已經(jīng)表明，某些類型的癌細(xì)胞依賴于甘氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸和絲氨酸代謝，來完成增殖和生存。此外，使用右旋天冬氨酸合成酶誘導(dǎo)的天冬氨酸缺乏，已經(jīng)被開發(fā)成為急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方法。然而，現(xiàn)在還沒有方法可以檢測不同的癌細(xì)胞會因?yàn)槟男┌被崛狈?dǎo)致生長受阻。

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