rna分子的選擇可作為治療肥胖、癌癥的藥物的新靶點(diǎn)

rna分子的選擇可作為治療肥胖、癌癥的藥物的新靶點(diǎn)

2016年10月9日 訊 / --近日，來(lái)自肯塔基大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究鑒別出了小核仁rna的一種新功能，即其能夠調(diào)節(jié)一種名為選擇性剪接的基礎(chǔ)細(xì)胞過(guò)程，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)或?qū)椭_(kāi)發(fā)治療肥胖和癌癥的新型療法。選擇性剪接能夠使得細(xì)胞通過(guò)單一基因制造多種蛋白質(zhì)。

在選擇性剪接過(guò)程中，一種名為前體信使rna（被拼接的分子）是dna模板間的中間產(chǎn)物，而dna模板中包含了多種能夠制造蛋白質(zhì)的指令，同時(shí)這種蛋白質(zhì)產(chǎn)物最終還能夠被這些指令所產(chǎn)生。在上述過(guò)程中，細(xì)胞中的剪接機(jī)器能夠切斷pre-mrna的片段，隨后其能夠?qū)⑹Ｏ碌钠芜M(jìn)行拼接產(chǎn)生一種成熟的mrna，而這種mrna就能夠用來(lái)翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)，許多pre-mrna都能以多種方式來(lái)進(jìn)行拼接，而且產(chǎn)生的不同的mrna都能夠用于產(chǎn)生獨(dú)特的突變體蛋白。

但大多數(shù)mrna并不能產(chǎn)生蛋白質(zhì)，在這些所謂的非編碼rnas中都是一些小核仁rna，其能夠知道特定的rna修飾蛋白進(jìn)入到自己的“工作崗位”，讓研究者好奇的是，有些小核仁rna的缺失被認(rèn)為和某些疾病的發(fā)生有關(guān)，比如特定的癌癥或普拉德-威利綜合征等，普拉德-威利綜合征是一種遺傳性的肥胖疾病，這些關(guān)聯(lián)都表明，小核仁rna所干的事情或許要比直接進(jìn)行rna修飾要多得多。

研究者發(fā)現(xiàn)，某些小核仁rna能夠與一些新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞伙伴來(lái)合作共同調(diào)節(jié)選擇性剪接過(guò)程，由于選擇性剪接能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能，因此研究者推測(cè)，小核仁rna的角色或許就能夠解釋為何特定小核仁rna的缺失會(huì)和疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)。如果缺失小核仁rna是引發(fā)某些疾病的原因，那么研究者就假設(shè)，如果能夠利用合成性的替代品來(lái)移除缺失的小核仁rna或許就能夠有效治療某些疾病。此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為snord115的小核仁rna，其并不會(huì)在普拉德-威利綜合征患者機(jī)體中產(chǎn)生，但其卻能夠調(diào)節(jié)血清素2c受體的pre-mrna進(jìn)行選擇性剪接，由于該受體參與了食欲的控制及飲食的攝入，因此研究者表示，選擇性剪接誘導(dǎo)的功能改變或許就能夠誘發(fā)普拉德-威利綜合征患者過(guò)度攝食，隨后研究者計(jì)劃深入研究來(lái)確定是否替代snord115就能夠成功治療患者的癥狀。

研究者stamm表示，為了阻斷患者過(guò)度飲食的行為，我們尋找了一種方法來(lái)替代小核仁rna，最終我們找到了一種寡核苷酸（斷鏈rna），其能夠模擬自然發(fā)生的小核仁rna的效應(yīng)。當(dāng)研究人員在動(dòng)物模型中檢測(cè)這種寡核苷酸時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，接受寡核苷酸的動(dòng)物攝食量相比對(duì)照組明顯減少了；這就表明，在選擇性剪接的水平下食物的消耗能夠被調(diào)節(jié)，而且研究者還能夠利用rna寡核苷酸來(lái)干擾整個(gè)系統(tǒng)。

因此帕-魏二氏綜合征患者機(jī)體中缺失的小核仁rna或許就能夠幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)治療疾病，而且該研究還能夠幫助開(kāi)發(fā)多種治療罕見(jiàn)遺傳障礙的策略；普拉德-威利綜合征是一種遺傳性疾病，該病是正常肥胖的“擴(kuò)大”版，基于本文研究結(jié)果，研究者希望后期通過(guò)更為深入的研究來(lái)開(kāi)發(fā)出治療一般人群肥胖的新療法。

空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用潛力

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性對(duì)癌癥患者的準(zhǔn)確診斷和個(gè)性化治療策略的制定提出了重大挑戰(zhàn)。此外，這種異質(zhì)性可能是治療耐藥性、疾病進(jìn)展和癌癥復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。雖然免疫療法可以獲得很高的成功率，但選擇壓力加上腫瘤內(nèi)部的動(dòng)態(tài)進(jìn)化推動(dòng)耐藥克隆的出現(xiàn)，使腫瘤在某些患者中持續(xù)存在。 為了提高免疫療法的療效，研究人員已經(jīng)使用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)來(lái)識(shí)別并隨后阻斷腫瘤異質(zhì)性的來(lái)源。

原位雜交(ISH)是一種使細(xì)胞或組織中特定DNA或RNA分子可視化的分子技術(shù)。ISH是基于DNA/DNA或DNA/RNA雙鏈的互補(bǔ)性，將標(biāo)記的核酸探針原位雜交到目標(biāo)上。通過(guò)這種方式，我們可以獲得有用的空間信息。

FISH是檢測(cè)微生物、診斷實(shí)體瘤和血液瘤以及指導(dǎo)癌癥治療的有效臨床工具。例如，F(xiàn)ISH通常用于檢測(cè)慢性髓系白血病中的BCR-ABL1 t（9；22）易位和各種癌癥中的許多融合基因。FISH還被用于確認(rèn)乳腺癌中HER2基因的擴(kuò)增，從而確定最有可能受益于曲妥珠單抗（一種抗HER2的單克隆抗體）治療的患者。另一個(gè)重要的例子是在非小細(xì)胞肺癌中檢測(cè)EML4-ALK融合基因。隨著越來(lái)越多的免疫療法被開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)，研究人員試圖用FISH來(lái)預(yù)測(cè)癌癥免疫治療的反應(yīng)性。 為了擴(kuò)大FISH的有效性，可以將FISH與IHC或IF結(jié)合起來(lái)，同時(shí)檢測(cè)不同細(xì)胞類(lèi)型的RNA和蛋白質(zhì)，以更好地表征腫瘤微環(huán)境（TME）。

為了解決傳統(tǒng)FISH的局限性，研究人員從研究DNA轉(zhuǎn)移到研究單分子RNA，并采用高通量的方法，由此產(chǎn)生了smFISH技術(shù)，其能夠可視化和量化單個(gè)mRNA分子，并表征內(nèi)源性基因表達(dá)的空間模式。 通過(guò)靶向細(xì)胞mRNA而不是DNA分子，smFISH已經(jīng)成為評(píng)估腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性的有力工具。

RNAscope是一種商業(yè)化的基于ISH的技術(shù)，可以檢測(cè)多達(dá)12個(gè)不同的RNA靶點(diǎn)，并且可以方便地與IHC和/或IF結(jié)合，以自動(dòng)化的方式同時(shí)研究RNA和蛋白質(zhì)。相對(duì)于其他基于FISH的技術(shù)，RNAscope已經(jīng)設(shè)計(jì)了13000個(gè)以上的RNA探針，并通過(guò)商業(yè)化的流程進(jìn)行驗(yàn)證。因此，它是一種用于基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)的省時(shí)和友好的方法。 RNAscope已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個(gè)學(xué)科，包括傳染病、癌癥、免疫治療、炎癥和神經(jīng)科學(xué)。 特別是，它是IHC的一種強(qiáng)有力的替代方法，可以評(píng)估各種實(shí)體瘤中免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，如PD-L1。通過(guò)檢測(cè)特定RNA，RNAscope闡明了TME、免疫逃逸機(jī)制以及新的預(yù)測(cè)和預(yù)后癌癥生物標(biāo)志物。

在免疫療法的背景下，RNAscope在理解CAR-T細(xì)胞療法方面發(fā)揮了寶貴的作用。 RNAscope已被用于評(píng)估靶基因表達(dá)的特異性，并跟蹤C(jī)AR-T細(xì)胞在異種移植小鼠模型中的分布。擴(kuò)展到人類(lèi)樣本，已有研究驗(yàn)證了BCMA的表達(dá)是多發(fā)性骨髓瘤CAR-T細(xì)胞免疫治療的靶點(diǎn)。

盡管可以從RNAscope等技術(shù)中獲得更高的靈敏度和特異性，但最終需要基于FISH的技術(shù)，允許進(jìn)行高通量轉(zhuǎn)錄組分析，以更好地表征顯示獨(dú)特基因表達(dá)譜的稀有細(xì)胞群和細(xì)胞類(lèi)型。 MERFISH和seqFISH，不僅提供了改進(jìn)的RNA定量、信號(hào)放大和檢測(cè)，而且提供了基于圖像的轉(zhuǎn)錄組分析。

MERFISH從smFISH改良而來(lái)，采用了基于條形碼的組合標(biāo)記方法，然后進(jìn)行多輪雜交，以確保熒光信號(hào)的高亮度和一次可檢測(cè)到的大量RNA。

seqFISH是另一種基于連續(xù)幾輪條形碼雜交標(biāo)記的Multiplexed smFISH技術(shù) 。 例如，seqFISH被用來(lái)對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞和腦組織中>10000種mRNA進(jìn)行成像，具有較高的準(zhǔn)確性和分辨率。相關(guān)研究已證明seqFISH是研究和獲得T細(xì)胞成熟過(guò)程中調(diào)控基因表達(dá)動(dòng)態(tài)的有力工具。另一項(xiàng)研究將微流體技術(shù)與Multiplexed smFISH技術(shù)結(jié)合起來(lái)研究乳腺癌中的腫瘤異質(zhì)性證明，Multiplexed smFISH可以從不同角度進(jìn)一步優(yōu)化。

盡管smFISH技術(shù)前景廣闊，但由于探針設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、圖像分析和解碼的復(fù)雜性，基于smFISH的復(fù)合技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)化研究或臨床應(yīng)用。使用非多重FISH、定量PCR、IHC和IF在mRNA或蛋白質(zhì)水平上研究單個(gè)基因的表達(dá)通常更為方便，尤其是當(dāng)研究的基因數(shù)量較少時(shí)，如一組預(yù)后標(biāo)志物。另一個(gè)限制是，由于序列雜交的性質(zhì)，總成像時(shí)間加起來(lái)至少為18小時(shí)，還不包括最初的36~48h的探針雜交時(shí)間，因此與其他技術(shù)相比（如DSP和Visium），總體通量較低。此外，Multiplexed?smFISH技術(shù)只能評(píng)估新鮮冷凍組織中一種類(lèi)型的分析物，如RNA。新興的技術(shù)如DSP，可以評(píng)估新鮮冷凍組織和病理學(xué)常規(guī)使用的標(biāo)準(zhǔn)福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織中的蛋白質(zhì)和RNA。

DSP是一種高復(fù)雜度的空間分析方法，其克服了Multiplexed smFISH技術(shù)的主要限制。DSP使用寡核苷酸檢測(cè)技術(shù)來(lái)量化FFPE組織樣本中的蛋白質(zhì)或RNA。

與順序雜交技術(shù)（如MERFISH）不同，DSP提供了更高效的工作流程，可在48小時(shí)內(nèi)從10~20個(gè)組織切片或多達(dá)384個(gè)目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生結(jié)果。此外，與只分析RNA的Multiplexed smFISH相比，DSP可以同時(shí)檢測(cè)96種蛋白質(zhì)或1400個(gè)mRNA。這一特征與癌癥免疫治療特別相關(guān)，因?yàn)閙RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)模式的差異可用于闡明轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和翻譯后修飾，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)不穩(wěn)定，影響預(yù)后和治療反應(yīng)。同時(shí)，DSP還保存了組織樣本的完整性，可以儲(chǔ)存珍貴的樣本，并用于將來(lái)的進(jìn)一步分析。

DSP在免疫治療領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，例如已有研究用DSP評(píng)價(jià)了接受化學(xué)免疫治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的免疫微環(huán)境；DSP在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療方面也有研究，包括抗PD-L1和抗PD-1治療。DSP可以作為一種輔助診斷工具，對(duì)TME中空間定義的區(qū)域內(nèi)PD-L1蛋白表達(dá)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、定量和客觀評(píng)估。在另一項(xiàng)研究中，DSP成功地識(shí)別了20種以上的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)黑色素瘤患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

在單細(xì)胞RNA測(cè)序過(guò)程中，由于組織通常被均質(zhì)化以獲得轉(zhuǎn)錄組的平均概況，造成空間信息丟失。最近，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（Spatial Transcriptomics）被開(kāi)發(fā)，該技術(shù)利用空間條形碼寡脫氧胸腺嘧啶微陣列實(shí)現(xiàn)完整組織切片中的轉(zhuǎn)錄組定量可視化和分析。

這項(xiàng)新技術(shù)首先在小鼠嗅球上得到證實(shí)，并遵循如下標(biāo)準(zhǔn)工作流程：組織切片、固定、蘇木精和伊紅（H&E）染色、亮視野成像、組織滲透、cDNA合成、組織切除、探針釋放、文庫(kù)制備、測(cè)序、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)可視化和分析。

通過(guò)ST對(duì)乳腺癌、前列腺癌和皮膚惡性黑色素瘤活檢的數(shù)據(jù)分析顯示，腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性達(dá)到了前所未有的水平，以及通過(guò)RNA測(cè)序分析和/或標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)注釋?zhuān)⑨屇[瘤區(qū)域和外周之間的基因表達(dá)譜存在明顯差異。此外，利用這種技術(shù)進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了通過(guò)重新增殖小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)IL-6信號(hào)，這在治療方面可能有價(jià)值。

為了利用ST的潛力，研究人員最近開(kāi)發(fā)了一種稱為MIA的分析方法，其整合了單細(xì)胞RNA測(cè)序和ST技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，將細(xì)胞定位到組織上特定的區(qū)域。作為概念證明，MIA是在胰腺導(dǎo)管腺癌的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行的，并且揭示了特定的細(xì)胞類(lèi)型和亞群在空間限制區(qū)域的富集，這些區(qū)域以前是未知或不可檢測(cè)的。

基于空間轉(zhuǎn)錄學(xué)的概念，10× Genomics發(fā)布了Visum空間基因表達(dá)解決方案，與ST技術(shù)的第一次迭代相比，它具有更高的分辨率和更高的靈敏度。其被用于深入研究與組織結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的疾病，除了用于癌癥免疫治療外，還可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

盡管轉(zhuǎn)錄空間分析技術(shù)相對(duì)較新，但在腫瘤免疫治療中已被廣泛探索。FISH和RNAscope是診斷和預(yù)測(cè)實(shí)體瘤和血液瘤的有效臨床工具。較新的技術(shù)，如MERFISH和Visium，通過(guò)前所未有的分辨率和靈敏度實(shí)現(xiàn)批量轉(zhuǎn)錄組分析。這類(lèi)技術(shù)的可獲得性不斷增加，能夠發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物，用于預(yù)測(cè)免疫治療的反應(yīng)，并允許基于其獨(dú)特TME的異質(zhì)性的個(gè)性化治療方法。這些空間分析技術(shù)還可能與降維技術(shù)相結(jié)合，例如UMAP用于可視化TME的免疫景觀。

展望未來(lái)，DSP提供了mRNA表達(dá)的空間分析和數(shù)字表征，但仍然受到可同時(shí)研究的基因靶點(diǎn)數(shù)量的限制。盡管Visium在市場(chǎng)上相對(duì)較新，但其在短時(shí)間內(nèi)不斷改進(jìn)，在疾病病理學(xué)和臨床轉(zhuǎn)化研究方面有著巨大的潛力。

研究人員可利用各種不斷發(fā)展的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，重要的是既要考慮技術(shù)特征，包括空間分辨率、敏感性、特異性和組織類(lèi)型，又要考慮實(shí)際因素，如成本，與可用資源的兼容性和周轉(zhuǎn)時(shí)間。研究人員必須仔細(xì)考慮其研究問(wèn)題，并選擇一種與其研究和臨床目標(biāo)密切相關(guān)的適當(dāng)技術(shù)。

首發(fā)公號(hào)：國(guó)家基因庫(kù)大數(shù)據(jù)平臺(tái)

參考文獻(xiàn)

Nerurkar S N, Goh D, Cheung C C L, et al. Transcriptional Spatial Profiling of Cancer Tissues in the Era of Immunotherapy: The Potential and Promise[J]. Cancers, 2020, 12(9): 2572.

目前抗癌藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，除細(xì)胞毒藥物外，尚有哪些藥物作用靶點(diǎn)并舉例說(shuō)明

《應(yīng)用生理學(xué)雜志》最新發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)不耐受性。基于此次研究結(jié)果和此前的研究證據(jù)，研究人員指出，應(yīng)該制定更多的靶向藥物，同時(shí)鼓勵(lì)患者食用富含核因子e2相關(guān)因子2（Nrf2）激活劑的食品。因?yàn)楣趋兰≈蠳rf2的激活可能意味著一種新的治療方案，可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

此前的研究表明Nrf2（一種調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)的蛋白質(zhì)）水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力下降，而姜黃素可以促進(jìn)Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人員試圖探討姜黃素對(duì)降低射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭的小鼠的影響。

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Nrf2：人體抗氧化激活器

轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是細(xì)胞防御氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，幾乎在人體所有細(xì)胞都存在。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激或外源性毒性物質(zhì)等攻擊時(shí)，Nrf2會(huì)迅速激活超過(guò)500個(gè)具有細(xì)胞保護(hù)功能的基因，能通過(guò)抗氧化、解毒、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)線粒體生物合成、增強(qiáng)細(xì)胞自噬等作用來(lái)保護(hù)細(xì)胞。

NRF2被稱為氧化還原平衡的主要調(diào)控因子——它是人們可以調(diào)整來(lái)破壞癌細(xì)胞中氧化與還原之間精妙平衡的一個(gè)開(kāi)關(guān)。這種轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤化學(xué)預(yù)防和腫瘤耐藥性兩方面都起著重要作用，一些癌細(xì)胞能利用這種應(yīng)答保護(hù)其自身免受異常代謝活動(dòng)和失控生長(zhǎng)所帶來(lái)的破壞性氧化副產(chǎn)物。因此Nrf2傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腫瘤的調(diào)控因子，是開(kāi)發(fā)抗癌藥物的重要指標(biāo)[1]。

氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應(yīng)激帶來(lái)的傷害，癥狀表現(xiàn)不計(jì)其數(shù)，如疲倦、全身無(wú)力、肌肉和關(guān)節(jié)痛、消化不良、焦慮、抑郁、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊愈等。由氧化應(yīng)激水平升高誘發(fā)的最常見(jiàn)疾病有心臟病、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)退化性問(wèn)題如阿爾茲海默癥、帕金森病[2]。

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Nrf2：腫瘤的調(diào)控因子

癌癥的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，研究表明癌癥的形成與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化應(yīng)激的重要信號(hào)通路。氧化應(yīng)激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄，維持細(xì)胞體內(nèi)平衡，解毒致癌和毒素物質(zhì)避免機(jī)體造成損害。炎癥也常常被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥的重要因素[4]，而炎癥的發(fā)生往往伴隨著氧化應(yīng)激。

癌癥與Nrf2密切相關(guān)?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系統(tǒng)激活是各種癌癥化學(xué)預(yù)防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌癥預(yù)防目標(biāo)調(diào)節(jié)通路。

各種內(nèi)外源性致癌物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化依靠肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶來(lái)完成。來(lái)自藥物異生物質(zhì)、致癌物和環(huán)境毒素可通過(guò)經(jīng)Ⅰ相代謝酶（如細(xì)胞色素P450）催化后形成活性致癌物，與DNA及蛋白質(zhì)結(jié)合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改變；而經(jīng)Ⅱ相代謝酶，如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物轉(zhuǎn)化作用，使終致癌物親水性增強(qiáng)，促進(jìn)其體外排泄。而這一過(guò)程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)元件ARE結(jié)合）通路調(diào)控[5]。

在過(guò)去大量的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)因子ARE結(jié)合）信號(hào)通路與癌癥息息相關(guān)，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、結(jié)腸癌[11-12]、皮膚癌[13]等等。

研究表明，許多膳食抗癌成分都表現(xiàn)出抗氧化及二相解毒抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)效應(yīng)。這些天然化合物能通過(guò)Nrf2/ARE途徑，誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶而發(fā)揮化學(xué)防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的反應(yīng)作用，激活一系列防御系統(tǒng)，通過(guò)抑制致癌物的活化或誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的解毒作用阻斷或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生。

Nrf2的“兩面性”

但對(duì)于癌癥患者的治療來(lái)說(shuō)（尤其在中晚期癌癥患者中），激活調(diào)控Nrf2有時(shí)卻可能是有害的。在臨床上，癌細(xì)胞在晚期階段，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出多種遺傳物質(zhì)的改變以及高度氧化應(yīng)激的狀態(tài)。此時(shí)Nrf2就突出它的兩面性，在癌細(xì)胞中對(duì)Nrf2具有較高的活性，當(dāng)Nrf2在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的抗性增加，而相應(yīng)下調(diào)Nrf2使得化療藥物對(duì)癌細(xì)胞更敏感[14]。

預(yù)防癌癥的天然Nrf2/ARE激活劑

盡管Nrf2的在癌癥的預(yù)防治療過(guò)程中的“兩面性”實(shí)在令人頭疼，但Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。尋找中藥或天然藥物中有效的Nrf2抑制劑，利用中藥或天然藥物中的有效成分阻斷正常細(xì)胞癌變的發(fā)生，控制并降低惡性腫瘤的發(fā)生率，或作為作為化療藥物的佐劑，使化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感，阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散對(duì)于現(xiàn)代癌癥預(yù)防的具有重要意義。

飲食和草藥中的植物活性物在預(yù)防癌癥中的作用逐漸受到重視。這些物質(zhì)在癌癥預(yù)防和輔助化療中的作用可以從細(xì)胞學(xué)研究中獲得證據(jù)。研究表明，食物來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)成分中如辣椒素、薯蕷皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、蘿卜硫素和姜黃素等均是有助于防癌癥的佳品[15]。

而比較確切能激活Nrf2系統(tǒng)的物質(zhì)包括姜黃素、蘿卜硫素和綠茶提取物等。攝取這些物質(zhì)能通過(guò)提高內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和減少炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體降低各種來(lái)自食物藥物和環(huán)境來(lái)源的致癌物和因素導(dǎo)致的致癌效應(yīng)。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明這些手段具有潛在的預(yù)防效應(yīng)。

蘿卜硫素

蘿卜硫素存在于西蘭花中，是常用的化學(xué)保護(hù)劑，也是常用的Nrf2激活劑，通常被認(rèn)為是通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的II相解毒酶防止氧化損傷和除去致癌物質(zhì)，在不同程度上對(duì)抗癌癥發(fā)展起到重要的作用，輔助多種癌癥治療。

茶多酚

茶多酚是茶葉中的主要活性成分，在抗癌和治療心血管疾病方面起作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，茶多酚能顯著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常燒烤食物中所產(chǎn)生的致癌物）誘導(dǎo)的金黃地鼠頰囊黏膜癌變，同時(shí)伴隨Ⅰ相代謝酶活性的顯著降低以及Ⅱ相代謝酶和抗氧化酶活性的顯著升高[16]。

姜黃素

姜黃素已作為一種有效的Nrf2激活劑和癌癥化學(xué)預(yù)防劑，與其他幾種植物相似，被稱為抗氧化劑通過(guò)清除自由基和/或激活內(nèi)源性來(lái)拮抗致癌物觸發(fā)的氧化應(yīng)激來(lái)抗炎和預(yù)防癌癥。

姜黃素表現(xiàn)出抗氧化和抗炎癥效應(yīng)，這些效應(yīng)是通過(guò)Nrf2相關(guān)的二相解毒酶和抗氧化酶產(chǎn)生。姜黃素不僅能通過(guò)阻斷IkB降解抑制NFkB發(fā)揮抗炎效應(yīng)，通過(guò)抑制Akt和ERK磷酸化促進(jìn)抗氧化反應(yīng)，也可通過(guò)抑制TNFk和Bcl-2表達(dá)影響細(xì)胞死亡。

在研究姜黃素抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖機(jī)制結(jié)果表明：姜黃素通過(guò)Nrf2依賴性下調(diào)Fen1基因，并降低Fen1啟動(dòng)子活性，從而通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的Fen1表達(dá)下調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[17]。姜黃素誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制Nrf2信號(hào)通路的激活已被證明是天然姜黃素防止癌癥發(fā)展的有效手段。

另外利用姜黃素的特性，通過(guò)引入其他物質(zhì)（如：二甲基基團(tuán)）合成一種新的化合物，激活了JNK和PI3K信號(hào)通路，Nrf2依賴性保護(hù)正常細(xì)胞，從而用以預(yù)防癌癥[18]。

3

結(jié)語(yǔ)

目前癌癥已成為威脅人類(lèi)生命最嚴(yán)重的疾病之一。隨著工業(yè)的發(fā)展，造成環(huán)境污染的化學(xué)品種類(lèi)和數(shù)量不斷增加，由化學(xué)致癌物所致的癌癥發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防也成為癌癥研究的重要領(lǐng)域之一。不斷有研究資料顯示，許多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通過(guò)誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)外源性致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，從而在阻斷或抑制癌癥發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

中藥作為我國(guó)的天然寶庫(kù)，在癌癥預(yù)防中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，Keap1/Nrf2/ARE信號(hào)通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，然而臨床上并沒(méi)有有效的Nrf2抑制劑，通過(guò)中藥對(duì)Keap1/Nrf2/ARE的研究，尋找中藥中有效的Nrf2抑制劑在癌癥預(yù)防中具有重要意義。

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