the,scientist：見(jiàn)證生命科學(xué)30年的進(jìn)步

the,scientist：見(jiàn)證生命科學(xué)30年的進(jìn)步

十月初，《the scientist》雜志為紀(jì)念創(chuàng)刊30周年，推出30年生命科學(xué)領(lǐng)域主流技術(shù)發(fā)展的回顧特刊。專題針對(duì)“dna測(cè)序”、“顯微鏡”、“神經(jīng)科學(xué)”、“基因編輯”和“干細(xì)胞”5大領(lǐng)域相關(guān)研究突破和技術(shù)變革展開論述，并以時(shí)間軸的形式呈現(xiàn)出科學(xué)發(fā)展的精彩和魅力。

基因測(cè)序技術(shù)直接推動(dòng)著生命醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并改變著我們對(duì)物種多樣性、疾病機(jī)理和防治策略等多領(lǐng)域的認(rèn)知和理解。過(guò)去，dna測(cè)序技術(shù)成本高昂、繁瑣費(fèi)時(shí)。如今，它已經(jīng)進(jìn)入了快速低廉、且擁有標(biāo)準(zhǔn)體系的高通量時(shí)代，先后經(jīng)歷了3次變革(sanger鏈終止法、高通量測(cè)序、單分子測(cè)序)。

上世紀(jì)70年代，dna測(cè)序技術(shù)的研究開始綻放火花。初期，華裔分子生物學(xué)家吳瑞先生開創(chuàng)性設(shè)計(jì)出“引物延伸”的測(cè)序策略。1977年，劍橋大學(xué)生物化學(xué)家frederick sanger及其團(tuán)隊(duì)在引物延伸策略的基礎(chǔ)之上，在pnas發(fā)表文章，利用dna聚合酶的雙脫氧鏈終止原理創(chuàng)建了dna測(cè)序主流技術(shù)——sanger法(雙脫氧鏈終止法)。

同年，美國(guó)哈佛大學(xué)物理學(xué)家與生物化學(xué)家walter gilbert與 alan maxam合作共同基于sanger直讀法原理，利用特異的化學(xué)試劑修飾不同堿基，獨(dú)立提出另一種測(cè)序方法——化學(xué)裂解法。

傳統(tǒng)的化學(xué)降解法、sanger法以及在它們基礎(chǔ)之上發(fā)展來(lái)的各種測(cè)序技術(shù)統(tǒng)稱為第一代dna測(cè)序技術(shù)。1986年美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司abi(applied biosystems inc.成立于1981年)基于第一代測(cè)序技術(shù)推出世界首個(gè)自動(dòng)化dna熒光測(cè)序儀。1990年人類基因組計(jì)劃(hgp)啟動(dòng)，并耗時(shí)10年完成人類基因組草圖的繪制。

人類基因組計(jì)劃的完成讓我們進(jìn)入功能基因組時(shí)代，無(wú)疑提高了對(duì)dna測(cè)序技術(shù)的深度、速度和重復(fù)性等方面的高需求，從而推動(dòng)了第二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展。2005年，454生命科學(xué)公司利用焦磷酸測(cè)序原理推出首個(gè)第二代測(cè)序平臺(tái)，能夠以99%的準(zhǔn)確率完成2500萬(wàn)堿基序列的讀取工作。

隨后，以羅氏的gs flx測(cè)序平臺(tái)、illumina的solexa genome analyzer測(cè)序平臺(tái)和abi的solid測(cè)序平臺(tái)為代表的第二代測(cè)序技術(shù)先后在市場(chǎng)上嶄露頭角，它們的顯著特點(diǎn)包括大規(guī)模平行測(cè)序、低成本，并因此得到廣泛應(yīng)用，例如分子診斷行業(yè)。

現(xiàn)在，以單分子測(cè)序?yàn)樘卣鞯牡谌鷾y(cè)序技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，典型的包括helicos公司的heliscope單分子測(cè)序儀、pacific biosciences公司的smrt技術(shù)、oxford nanopore technologies公司正在研究的納米孔單分子技術(shù)。這一最新技術(shù)旨在克服錯(cuò)誤率問(wèn)題，使得測(cè)序不再需要pcr擴(kuò)增環(huán)節(jié)，延續(xù)了高通量測(cè)序的優(yōu)點(diǎn)并實(shí)現(xiàn)了更為快速、低廉的單分子測(cè)序。

基因測(cè)序是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)。未來(lái)，它還將面臨著更大的發(fā)展和應(yīng)用空間。

關(guān)于干細(xì)胞的研究可追溯至上世紀(jì)90年代。

1981年，科學(xué)家從小鼠胚胎中分離出多能干細(xì)胞，這一類特殊的細(xì)胞能夠自我更新、復(fù)制出更多的細(xì)胞用于研究，同時(shí)還可以作為構(gòu)架轉(zhuǎn)基因小鼠的原材料。多倫多兒童醫(yī)院的發(fā)育生物學(xué)家janet rossant表示：“老鼠胚胎干細(xì)胞改變了整個(gè)哺乳動(dòng)物遺傳學(xué)的研究?！?/p>

17年后，科學(xué)家能夠?qū)⑿∈笈咛ジ杉?xì)胞(escs)誘導(dǎo)分化成多種細(xì)胞類型，例如造血細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。同時(shí)，他們開始將目光轉(zhuǎn)向人類細(xì)胞。1998年，威斯康星-麥迪遜大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家james thomson帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功從捐贈(zèng)的人類體外受精胚胎中分離出干細(xì)胞，同年約翰霍普金斯大學(xué)的john gearhart團(tuán)隊(duì)也在捐贈(zèng)的胎兒組織中成功獲取胚胎干細(xì)胞。

1996年，有著克隆之父之稱的胚胎學(xué)家ian wilmut團(tuán)隊(duì)成功培育出第一只克隆羊多莉。多莉的出生運(yùn)用的是無(wú)性生殖技術(shù)，通過(guò)將乳腺細(xì)胞的細(xì)胞核移入已經(jīng)去核的卵細(xì)胞中，使其融合形成胚胎細(xì)胞，并最終成功克隆出來(lái)小綿羊。這意味著，高度分化的成熟細(xì)胞也具有全能性的潛力。隨后的細(xì)胞融合試驗(yàn)表明，人類胚胎干細(xì)胞也存在重編程因子，使其具有分化成多種細(xì)胞類型的能力。

但是，以胚胎為原材料展開的干細(xì)胞研究涉及倫理問(wèn)題。那么，是否可以對(duì)體細(xì)胞重編程使其重返多能性呢?2006年，山中伸彌(shinya yamanaka)實(shí)驗(yàn)室成功利用病毒載體將4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)入成年老鼠的皮膚細(xì)胞中，使其重編程并獲得一簇類似于胚胎干細(xì)胞(escs)的新型細(xì)胞，由此打開了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，ipscs)的研究大門。

2007年，包括山中伸彌在內(nèi)的三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)再次重復(fù)該試驗(yàn)并改進(jìn)了重編程方法。同時(shí)，山中伸彌和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校james thomson合作，成功將人類成體細(xì)胞誘導(dǎo)成多能性干細(xì)胞，并因此入選science年度十大科學(xué)突破。截止2009年，圍繞誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的學(xué)術(shù)文章多達(dá)300篇。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞的類似程度有多少?已有研究證實(shí)，誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞依然保留著原成熟細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)記憶。但是，專家認(rèn)為這種差異不會(huì)影響細(xì)胞治療的效果。

全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在多能性細(xì)胞生成應(yīng)用于臨床治療的多種細(xì)胞，例如胰腺β細(xì)胞(糖尿病)、多巴胺神經(jīng)細(xì)胞(帕金森癥)。2010年，美國(guó)geron公司獲fda批準(zhǔn)首次開啟基于人類胚胎干細(xì)胞治療脊椎損傷的臨床試驗(yàn)。遺憾的是，2011年，因?yàn)楦哳~成本問(wèn)題該項(xiàng)目被終止。

2014年，日本理化學(xué)研究所(riken)干細(xì)胞臨床研究員masayo takahashi團(tuán)隊(duì)完成首例誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞治療黃斑變性的臨床試驗(yàn)，并取得成功。在第二例臨床試驗(yàn)開戰(zhàn)之前，出于安全等顧慮這一臨床項(xiàng)目被暫停。但是，2016年6月，riken研究所發(fā)布公告將重新啟動(dòng)基于異體ips細(xì)胞治療黃斑變性的臨床試驗(yàn)。

基于干細(xì)胞的自我更新復(fù)制、具有多向分化的獨(dú)特功能，其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用越來(lái)越受到重視。談及基因編輯的發(fā)展需要從基因敲除說(shuō)起。

19世紀(jì)80年代中期，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校oliver smithies、猶他大學(xué)的mario capecchi分別成功利用同源重組原理改變小鼠細(xì)胞基因組中特定區(qū)域，為基因敲除技術(shù)的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。屆時(shí)，英國(guó)卡迪夫大學(xué)的martin evans開發(fā)出培育小鼠胚胎干細(xì)胞的方法，為驗(yàn)證基因打靶技術(shù)提供了細(xì)胞模型。1987年，capecchi和smithies團(tuán)隊(duì)利用同源重組和目標(biāo)載體成功編輯小鼠胚胎干細(xì)胞的基因。

隨著pcr和基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)小鼠基因組的讀取越來(lái)越便捷，但是同源重組是利用載體將外源基因?qū)胧荏w細(xì)胞染色體上，通過(guò)交換達(dá)到編輯基因的目的，其編輯效率極低。

1991年，約翰霍普金斯大學(xué)的nikola pavletich和carl pabo團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了鋅指重復(fù)結(jié)構(gòu)，每個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)能夠識(shí)別3個(gè)堿基。1994年，紐約斯隆凱特林研究所的發(fā)育生物學(xué)家maria jasin團(tuán)隊(duì)篩選到一種核酸內(nèi)切酶，能夠增加同源重組的概率。2001年，研究人員成功將改造的鋅指蛋白和核酸酶結(jié)合，從而靶向切除非洲爪蟾蜍細(xì)胞特定的dna片段。

以上研究奠定了鋅指核酸酶(zinc-finger nuclease, zfn)技術(shù)的發(fā)展。zfn由鋅指dna結(jié)合域和限制性內(nèi)切酶的dna切割域融合而成。zfn技術(shù)的原理是通過(guò)人為改造鋅指dna結(jié)合域，靶向定位于不同的dna序列，從而使得zfn可以結(jié)合復(fù)雜基因組中的目的序列，并由dna切割域進(jìn)行特異性切割。

杜克大學(xué)的分子生物學(xué)家charles gersbach團(tuán)隊(duì)開發(fā)出轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶(transcription activator-like effector nuclease, talen)系統(tǒng)。與鋅指蛋白類似，tal效應(yīng)因子(tale)同樣具有特異性結(jié)合能力，將其與foki核酸酶結(jié)合，即構(gòu)成具有特異性基因編輯功能的武器——talen。talen技術(shù)曾被科學(xué)雜志列入十大科技突破行列(2012年)。

通過(guò)誘導(dǎo)dna雙鏈斷裂(dna double-strand break)來(lái)刺激容易出錯(cuò)的非同源末端連接或在特定基因所在的位置進(jìn)行的同源定向修復(fù)，talen和zfn能夠完成一系列遺傳學(xué)編輯修飾操作。

基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展快速遠(yuǎn)超我們的想象，尤其是crispr/cas技術(shù)。作為最新成形的基因編輯工具，crispr技術(shù)能夠完成rna導(dǎo)向的dna識(shí)別及編輯，為構(gòu)建更高效的基因定點(diǎn)修飾技術(shù)提供了全新的平臺(tái)。2012年，pubmed錄入相關(guān)文獻(xiàn)僅為126篇，2016年圍繞crispr發(fā)表的最新研究數(shù)量已經(jīng)增長(zhǎng)了10倍。

當(dāng)然，每一種技術(shù)都有其局限性，這也是科學(xué)家始終在尋找更為優(yōu)化的基因編輯工具的根源。這些技術(shù)如何造福人類，還需要投入很多工作和時(shí)間。

紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所的神經(jīng)科學(xué)家gy?rgy buzs&aki早在上世紀(jì)80年代就試圖進(jìn)入小鼠大腦。當(dāng)時(shí)尚在加州大學(xué)圣地亞哥分校工作的他通過(guò)乙醚、低溫麻醉小鼠，利用顱骨鉆孔將鍍金不銹鋼電極植入小鼠大腦。借助這些電極小板，他可以監(jiān)測(cè)到小鼠運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、記憶過(guò)程中，其大腦單個(gè)神經(jīng)元的電壓變化。

當(dāng)時(shí)最多只能放置16個(gè)電極設(shè)備，而現(xiàn)在，科學(xué)家們可以借助硅電極芯片同時(shí)測(cè)量1000個(gè)神經(jīng)元的變化。利用探針測(cè)量大腦電生理學(xué)變化或者腦電圖(egg)測(cè)試依然是神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)室的主流技術(shù)。

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域另一個(gè)發(fā)展了幾十年的傳統(tǒng)方法是膜片鉗技術(shù)(patch clamping)，發(fā)展自上世紀(jì)70年代末期。膜片鉗技術(shù)利用離子通道的電流反映細(xì)胞膜單一或多個(gè)離子通道的分子活動(dòng)。然而，膜片鉗技術(shù)是侵入性的，且因?yàn)闀?huì)干擾細(xì)胞正常功能而不能長(zhǎng)時(shí)間使用。

所以，科學(xué)家一直在尋找優(yōu)化的方法。隨著傳感器和顯微技術(shù)的發(fā)展，功能鈣成像技術(shù)越來(lái)越受到歡迎，其原理是通過(guò)熒光染料信號(hào)的改變反映細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，以此代表細(xì)胞的功能狀態(tài)。

1977年，科學(xué)家首次將磁共振成像(mri)運(yùn)用于人身上，可以無(wú)創(chuàng)性的獲取大腦結(jié)構(gòu)圖。磁共振成像利用外磁場(chǎng)和物體的相互作用實(shí)現(xiàn)成像，對(duì)大腦無(wú)反射性危害。但是直至功能性磁共振成像(fmri)的出現(xiàn)，才真正推進(jìn)了mri在神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。fmri利用磁振造影來(lái)測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)之血液動(dòng)力的改變。

除了成像，操控大腦也是科學(xué)家們?cè)噲D解析大腦工作機(jī)理的另一途徑。2005年，利用光線操控神經(jīng)元的技術(shù)出現(xiàn)，由此打開了光遺傳學(xué)的應(yīng)用前景。mit的edward boyden和斯坦福大學(xué)的karl deisseroth及其同事將響應(yīng)光離子的通道植入哺乳動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們可以改變或者換刺激小鼠大腦內(nèi)的特定神經(jīng)元，從而關(guān)閉癲癇發(fā)作、抑制激進(jìn)行為。2007年，除了光學(xué)，科學(xué)家們?cè)噲D利用化學(xué)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)控制的目的，他們利用g蛋白偶聯(lián)受體的存在，通過(guò)注入合成的特異配體刺激或者沉默神經(jīng)元。

需要清醒的是，即便科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)找到同時(shí)記錄神經(jīng)元活動(dòng)以及操控嚙齒動(dòng)物大腦細(xì)胞的技術(shù)，但是人類大腦依然是一個(gè)謎。

顯微鏡是由一個(gè)透鏡或幾個(gè)透鏡的組合構(gòu)成的一種光學(xué)儀器，是人類進(jìn)入原子時(shí)代的標(biāo)志。從共焦熒光顯微鏡到超分辨率、實(shí)時(shí)三維成像，該領(lǐng)域也經(jīng)歷著日新月異的變革。

第一臺(tái)顯微鏡誕生于17世紀(jì)荷蘭，其透鏡分辨率達(dá)到1微米，由a•v•leeuwenhoek(列文虎克)打造。1873年，物理學(xué)家ernst karl abbe提出顯微鏡的分辨率受限于光的衍射，且傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡分辨率有一個(gè)物理極限，即所用光波波長(zhǎng)的一半(0.2微米)。同時(shí)，他與carl zeiss、otto schott合作研發(fā)出分辨率達(dá)到0.2微米的顯微鏡。

然而，隨后的發(fā)展卻打破了這一預(yù)言。2000年，stefan hell試圖突破分辨極限，成功發(fā)明出受激發(fā)射損耗熒光成像技術(shù)(sted)，能夠高分辨率掃描整個(gè)樣品。2004年，eric betzig基于光激活原理(william moerner發(fā)現(xiàn))，研發(fā)出光激活定位顯微鏡(palm)。

分辨率的問(wèn)題得到解決之后，科學(xué)家開始思考另一個(gè)問(wèn)題：如何避免對(duì)樣本的損害。betzig為此對(duì)sted進(jìn)行了改造，降低光水平。此外，結(jié)構(gòu)光學(xué)顯微鏡(sim)通過(guò)較為“溫和”的光激活實(shí)現(xiàn)成像。2004年，歐洲生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(embl)的物理學(xué)家ernst stelzer團(tuán)隊(duì)研發(fā)出選擇性平面照明顯微鏡(spim)，它能夠在亞細(xì)胞水平對(duì)活體樣本實(shí)現(xiàn)多角度觀察。得益于這些技術(shù)的更新，生物學(xué)家們能夠看到和探索不一樣的細(xì)微世界。

2014年， betzig、moerner和hell 3位科學(xué)家共同獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)诔直媛薀晒怙@微鏡領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)。

Jenny Gonzalez is excited to go to school these days. The 13-year-old from South Gate Middle Sc...

小題1:teams
小題2:turn
小題3:kept
小題4:bad
小題5:up
小題6:like
小題7:caught
小題8:protecting
小題9:or
小題10:students’

試題分析：這篇短文講述的是Jenny的學(xué)校里養(yǎng)了三只鮑魚，學(xué)生們被分成8組，輪流來(lái)照顧他們，他們都非常興奮照顧這些鮑魚?，F(xiàn)在由于人們的捕殺，鮑魚的數(shù)量逐漸下降。通過(guò)這樣一個(gè)活動(dòng)，專家們希望能讓年輕人們意識(shí)到保護(hù)環(huán)境的重要。
小題1:句意：全班分成8個(gè)組，每一組輪流照看這些鮑魚。根據(jù)下句話中Each team takes turns to care for…可知，全班是分成8個(gè)小組。team 隊(duì)，組，因?yàn)榭涨坝衑ight，故填復(fù)數(shù)形式。
小題2:句意：現(xiàn)在輪到第五組了，包括Jenny, Alexis Diaz, Jennifer Gonzalez and Ricardo Beltran。turn在這里是一個(gè)名詞，跟上句話中的takes turns中的意思一樣，意思是輪流，依次。
小題3:句意：這些鮑魚被保存在一盒子海水中。keep 是一個(gè)動(dòng)詞，意思是保存。根據(jù)句意可知，這些鮑魚是被保存在一盒海水中，故應(yīng)該用被動(dòng)語(yǔ)態(tài)，填它的過(guò)去分詞kept。
小題4:句意：鹽太多對(duì)鮑魚的健康有害。bad 是一個(gè)形容詞，壞的，糟糕的。這里是一個(gè)固定的短語(yǔ)，be bad for對(duì)……有害。根據(jù)上下文的意思可知，每天Alexis都會(huì)檢查看海水里是否有太多的鹽，而Jenny用新鮮的鹽水。由此可知，海水里鹽太多對(duì)鮑魚不好。
小題5:句意：然后四個(gè)學(xué)生一起清理盒子里的廢物，給鮑魚喂食。clean up是一個(gè)固定的短語(yǔ)，意思是打掃干凈，清理干凈。根據(jù)空后面的waste廢物可知，這里應(yīng)該是清理干凈廢物。
小題6:句意：海洋生命就像是一個(gè)嬰兒，你必須清理干凈他們，照顧他們。like在這里是一個(gè)介詞，意思是像。這里Jenny把鮑魚比喻成是一個(gè)嬰兒，需要人們來(lái)照顧他們。
小題7:句意：因?yàn)槿藗儗?duì)鮑魚的捕殺，沿海岸鮑魚的數(shù)量正在逐漸下降。caught的原形是catch，意思是抓住。這里是說(shuō)因?yàn)槿藗冏ヵU魚，所以導(dǎo)致了鮑魚的數(shù)量下降了。這句話用的是現(xiàn)在完成時(shí)，所以這里填過(guò)去分詞的形式。
小題8:句意：保護(hù)好海洋是下一代年輕學(xué)生們的責(zé)任。protect是一個(gè)動(dòng)詞，意思是保護(hù)。這里是用它的動(dòng)名詞形式在said后的這個(gè)賓語(yǔ)從句中做主語(yǔ)。
小題9:句意：這可以為那些想成為海洋生命科學(xué)家或環(huán)境保護(hù)者的人們打開門。or或者，這里表示并列的關(guān)系，連接a sea life scientist和an environment protector,即想成為海洋生命科學(xué)家或環(huán)境保護(hù)者的人們。
小題10:句意：這些學(xué)生們和鮑魚在一起的時(shí)間在這個(gè)學(xué)年就要結(jié)束了。根據(jù)句意可知，這里表達(dá)的是學(xué)生們的時(shí)間，根據(jù)上文的意思可知，這里學(xué)生應(yīng)該用復(fù)數(shù)形式，并且應(yīng)該用名詞所有格的形式，表示學(xué)生們的，故填students’。

科學(xué)時(shí)代（時(shí)期）的劃分

小科學(xué)時(shí)代：

從 18 世紀(jì)中期開始，科學(xué)逐漸呈現(xiàn)出被今天所稱為的“小科學(xué)”狀態(tài)。

“小科學(xué)”的特點(diǎn)是大部分科學(xué)研究活動(dòng)靠個(gè)別科學(xué)家發(fā)起，只有一個(gè)或幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室參加，管理上依靠的是傳統(tǒng)的科層管理模式，研究主觀上是以滿足科學(xué)家的好奇心為動(dòng)力源，客觀上增長(zhǎng)了人類的認(rèn)識(shí)能力，形式上以個(gè)人的自由研究為主要特征。

這段時(shí)期還沒(méi)有以科學(xué)研究為專門職業(yè)的科學(xué)家，一般由自己出資，按照自己的興趣和愛(ài)好來(lái)做科學(xué)實(shí)驗(yàn)。

過(guò)渡時(shí)代：

19世紀(jì)科學(xué)的發(fā)展更加輝煌和繁榮，“三大科學(xué)發(fā)現(xiàn)”促使科學(xué)向建制化方向發(fā)展，直接表現(xiàn)為：第一、從事科學(xué)研究的人員急劇增加，科研機(jī)構(gòu)或組織的相繼建立；第二、科研儀器與以往相比相對(duì)精密化和復(fù)雜化。

到19世紀(jì)中期以后，科學(xué)建制化發(fā)展加速，最終在20世紀(jì)發(fā)展成為相對(duì)穩(wěn)定和成熟的一種社會(huì)建制，科學(xué)研究也逐漸從為滿足少數(shù)有錢人的興趣愛(ài)好，向?qū)ｉT化、公有化、社會(huì)化的方向發(fā)展。“小科學(xué)”向“大科學(xué)”的過(guò)渡。

大科學(xué)時(shí)代：

第二次世界大戰(zhàn)極大地促進(jìn)了科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，戰(zhàn)爭(zhēng)中應(yīng)用的各項(xiàng)新興方法和技術(shù)，在戰(zhàn)后逐漸被人們總結(jié)和發(fā)展，讓科學(xué)的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。

以20世紀(jì)40年代的 “曼哈頓計(jì)劃”作為標(biāo)志,，認(rèn)為現(xiàn)代科學(xué)已進(jìn)入了 “大科學(xué)時(shí)代” 。

擴(kuò)展資料

第一時(shí)代是古希臘科學(xué)家時(shí)代開始的科學(xué)研究，大多數(shù)的理論都是空想出來(lái)的，沒(méi)經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，所以大多理論都被第二時(shí)代的可以試驗(yàn)推翻！

第二時(shí)代是十六世紀(jì)開始，以牛頓力學(xué)作主要代表，這個(gè)時(shí)代的理論屬于巨集觀，就是試驗(yàn)中的東西都是以那種處于絕對(duì)之態(tài)存在才能得到預(yù)期的結(jié)果！

第三時(shí)代，就是現(xiàn)在，以愛(ài)因斯坦作代表的相對(duì)論，還有就是量子力學(xué)、混沌、黑洞、蝴蝶效應(yīng)等等。都是研究原子的的理論，彌補(bǔ)了牛頓力學(xué)的不足！

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