抗體與小分子組合治療展現(xiàn)對抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤新希望

抗體與小分子組合治療展現(xiàn)對抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤新希望

最近來自美國洛杉磯兒童醫(yī)院薩班研究所的研究人員進(jìn)行了一項研究，進(jìn)一步揭示了細(xì)胞因子tgfβ1在成神經(jīng)細(xì)胞瘤生長中的作用，并且提示了小分子藥物/抗體組合療法治療這種癌癥的可能性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊clinical cancer research上。

成神經(jīng)細(xì)胞瘤是一種發(fā)生在神經(jīng)組織的實(shí)體瘤，也是最常見的一種兒童癌癥類型，大約一半發(fā)病兒童不到兩歲，占全部兒童癌癥死亡的15%。使用一種叫做dinutuximab的抗體藥物靶向成神經(jīng)細(xì)胞瘤表面高表達(dá)的gd2分子是目前治療這種疾病的一種治療方法。但是這種基于抗體開發(fā)的治療方法仍不足以防止癌癥復(fù)發(fā)。

除了直接靶向參與疾病發(fā)生的分子，許多抗體療法還靶向激活自然殺傷細(xì)胞（nk細(xì)胞）。nk細(xì)胞是一類受到抗體激活以后能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)類似tgfβ1這樣的蛋白分子能夠抑制腫瘤微環(huán)境中nk細(xì)胞的抗癌功能。

tgfβ1是一種執(zhí)行許多種細(xì)胞功能的分泌蛋白，其功能包括控制細(xì)胞生長、增殖和細(xì)胞死亡。在這項研究中，研究人員找到一個對抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤的新組合治療方法，其中既包括抗體藥物dinutuximab，又包含一種叫做galunisertib的小分子藥物，這種藥物能夠抑制tgfβ1的作用。研究人員將成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系或病人來源的成神經(jīng)細(xì)胞瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)在對其進(jìn)行組合治療，發(fā)現(xiàn)galunisertib介導(dǎo)對tgfβ1的抑制，讓dinutuximab和nk細(xì)胞能夠更加有效地殺傷成神經(jīng)細(xì)胞瘤。

"將galunisertib這種藥物加入到基于nk細(xì)胞的細(xì)胞療法中能夠抑制腫瘤生長，促進(jìn)移植了腫瘤組織的小鼠模型的存活。"洛杉磯兒童醫(yī)院薩班研究所的獨(dú)立研究員robert seeger這樣說道。他表示galunisertib能夠逆轉(zhuǎn)tgfβ1誘導(dǎo)的對細(xì)胞殺傷作用的抑制，或可提高基于抗體的免疫治療方法對成神經(jīng)細(xì)胞瘤的治療效果。

血管生成的分子機(jī)制及研究進(jìn)展情況

1.出芽式血管生成
出芽式血管生成（sprouting angingenesis,SA）是指腫瘤血管起源于已存在的內(nèi)皮細(xì)胞，通過出芽的方式形成新的腫瘤性毛細(xì)血管。SA是最早被認(rèn)識的腫瘤血管形成方式，其主要步驟包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及管狀血管結(jié)構(gòu)的形成。SA受到多種因子調(diào)節(jié)，其中血管內(nèi)皮生長因子／血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growthfactor/vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR）通路是引導(dǎo)宿主血管進(jìn)入腫瘤的重要信號途徑，而周細(xì)胞也可能參與了該過程［1］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growthfac-tor，VEGF）－ A通過誘導(dǎo)已有的毛細(xì)血管舒張和血管通透性增加，使血漿蛋白外滲并形成臨時基質(zhì)，有利于后期內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔的形成；VEGF-A還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、金屬蛋白酶和血纖維蛋白溶酶原激活劑增加，降解阻礙內(nèi)皮細(xì)胞遷移的細(xì)胞外基質(zhì)［2］。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、釋放的促血管生成素（angiopoietin,Ang）－ 2則通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面的Tie－ 2受體，來拮抗Ang－ 1活性和抑制周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，致使新生毛細(xì)血管網(wǎng)的成熟延遲。參與調(diào)節(jié)SA的不同細(xì)胞因子之間可以相互影響，例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）可以直接結(jié)合和活化存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的堿性成纖維細(xì)胞生長因子受體－ 1，并誘導(dǎo)蛋白酶形成以及內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖［3］。這種作用是否由內(nèi)皮細(xì)胞中FGF－ 2誘導(dǎo)的自分泌性VEGF－ A所介導(dǎo)，目前仍存在爭論。
2套疊式血管生成
套疊式血管生成（intussusceptive angiogenesis,IA）是通過間質(zhì)柱狀結(jié)構(gòu)插入已有血管的內(nèi)腔，導(dǎo)致原有血管腔的分割和新生血管的形成。此血管形成方式最初在肺發(fā)育中發(fā)現(xiàn)，目前證明幾乎存在于所有的器官，也存在于組織修復(fù)和腫瘤血管形成中［1］。在此過程中，首先是兩側(cè)相對的內(nèi)皮細(xì)胞膜發(fā)生接觸，并在他們接觸的邊緣處形成內(nèi)皮間連接；繼而接觸面的細(xì)胞膜變薄，再由細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生的壓力將他們打開并分割成兩個血管；最后由成纖維細(xì)胞和周細(xì)胞組成的間充質(zhì)細(xì)胞會形成柱狀或桿狀的組織結(jié)構(gòu)，填充兩個新生血管之間的缺口。IA形成血管的速度比SA更快，而且無需內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，只需體積變大和變薄，因此大多數(shù)腫瘤通過這種方式快速形成血管［4］。
IA發(fā)生的分子機(jī)制不甚清楚，但是切應(yīng)力和血流速度增加可能在該過程中發(fā)揮重要作用。切應(yīng)力可以被內(nèi)皮細(xì)胞感知，并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號轉(zhuǎn)換，引起轉(zhuǎn)化生長因子－ β1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶和粘附分子的表達(dá)增加［5］。大多數(shù)參與內(nèi)皮－內(nèi)皮或者內(nèi)皮－ 周細(xì)胞相互作用的細(xì)胞因子都與IA有關(guān)：在雞胚尿囊膜中，血小板源生長因子－ B可增強(qiáng)IA，應(yīng)用抗血小板源生長因子受體抗體則可以抑制IA和周細(xì)胞募集；在過度表達(dá)VEGF－ A和Ang－ 1的轉(zhuǎn)基因鼠中，毛細(xì)血管叢里也可觀察到IA的特征性小孔。紅細(xì)胞生成素也能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，在雞胚尿囊膜中主要通過IA的方式形成血管［6］。
3成血管細(xì)胞募集
胚胎發(fā)育期間，血液血管干細(xì)胞（hemangio-blast）是造血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同的前體。VEGF－R－ 2 ＋血液血管干細(xì)胞在獲得CD34、CD133和VE－cadherin后，就會產(chǎn)生成血管細(xì)胞，后者能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞。在成人機(jī)體內(nèi)，成血管細(xì)胞起源于骨髓中VEGFR－ 1 ＋／VEGFR－ 2 ＋／AC133 ＋／Oct－ 4 ＋／端粒酶＋的多潛能成體祖細(xì)胞（multipotent adult progen-itor cells,MAPC）［7］。受到VEGF－ A刺激時，MAPC在體外分化成內(nèi)皮細(xì)胞。MAPC還能夠產(chǎn)生間充質(zhì)干細(xì)胞，以便將來根據(jù)需要分化成壁細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌原細(xì)胞和骨軟骨細(xì)胞等。
成血管細(xì)胞募集是腫瘤組織分泌的促血管生成因子動員骨髓中的循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞（circulat-ing endothelial precursors,CEP），并且引導(dǎo)他們到達(dá)腫瘤局部直接參與腫瘤血管的形成。CEP的動員與募集主要通過VEGF－ A和Ang－ 1動力學(xué)刺激信號系統(tǒng)完成，二者的不同之處是Ang－ 1的刺激較弱、作用持久。CEP募集有賴于基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）－ 9活化后釋放的可溶性 Kit配體（soluble Kit ligand，sKitL）， sKitL能夠促進(jìn)CEP增殖并將其動員到外周循環(huán)系統(tǒng)［8］。在腫瘤血管形成過程中，CEP動員的重要性已經(jīng)在Id基因突變鼠中得到證實(shí)［9］。在Id1＋／－ Id3－ ／－鼠發(fā)育過程中，VEGF－ A誘導(dǎo)的CEP增殖與動員受到損害，進(jìn)而表現(xiàn)為血管缺損和腫瘤的生長抑制。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤經(jīng)皮下移植后CEP募集可以達(dá)到90％，而成神經(jīng)細(xì)胞瘤僅為5％，表明CEP募集程度如何與腫瘤類型有關(guān)［10］。
4 血管選定
發(fā)生在大腦和肺等富含血管組織的腫瘤，可以通過血管選定（vessel cooption， VC）的方式形成血管 ［11］。腦腫瘤早期的血管極為豐富，且與正常大腦血管表型相似。血管被腫瘤細(xì)胞圍繞且見不到SA，這就可以解釋為什么MRI很難檢測到早期神經(jīng)膠質(zhì)瘤［12］。被包圍的內(nèi)皮細(xì)胞合成Ang－ 2及其受體Tie－ 2，二者結(jié)合后引起壁細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合松散、Ang－ 1活性降低和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加。Ang－ 2活性增加會導(dǎo)致腫瘤血管數(shù)目大大下降和血管直徑增大，血管缺乏會導(dǎo)致腫瘤缺氧，缺氧進(jìn)一步上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的VEGF－ A表達(dá)。血管生成主要集中在腫瘤的外圍 ［13］，而腫瘤中心只見細(xì)胞圍繞少數(shù)幸存的血管形成偽柵欄袖口。
VC與腫瘤的發(fā)生部位有關(guān)。大鼠乳腺癌細(xì)胞只有在注入腦組織時，才通過VC形成血管。Lewis肺癌和黑色素瘤細(xì)胞分別轉(zhuǎn)移至肺或腦，因此部分腫瘤血管的形成通過VC方式完成 ［14］。某些黑色素瘤雖然存在VC，但沒有血管長入的證據(jù)。腫瘤細(xì)胞靠血管獲得氧氣和營養(yǎng)，并由增殖性腫瘤細(xì)胞形成偽柵欄袖口結(jié)構(gòu)。構(gòu)成偽柵欄樣袖口結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞很難通過經(jīng)典的抗血管生成分子殺滅［15］，只有作用很強(qiáng)的抗血管生成分子才能殺死腫瘤細(xì)胞袖口［16］。
5.鑲嵌體血管
腫瘤細(xì)胞能夠嵌入腫瘤的血管壁，以便活化的自然殺傷細(xì)胞穿透并進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部。最近，Chang等［17］詳細(xì)地描述了這種現(xiàn)象，并稱之為鑲嵌體血管（mosaic blood vessels，MBV）。研究發(fā)現(xiàn)，約15％的結(jié)腸癌腫瘤血管是由腫瘤細(xì)胞以嵌合的模式參與構(gòu)建而成，這種類型的血管大致占全部腫瘤血管表面積的4％。熒光血凝集素灌注實(shí)驗(yàn)表明，鑲嵌體血管是具有功能性的脈管系統(tǒng)。鑲嵌體血管中的腫瘤細(xì)胞能夠滲入血管腔，并在毛細(xì)血管壁中作短暫停留。FGF－ 2或MMP－ 2等促血管生長因子可以促進(jìn)血管基底膜降解以及腫瘤細(xì)胞的內(nèi)滲，從而增加鑲嵌體血管的數(shù)目［17－ 18］。
6 血管生成擬態(tài)
血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）的概念是由Maniotis等 ［19］在1999年提出。侵襲性葡萄膜黑色素瘤僅在腫瘤的邊界存在血管生成，而腫瘤內(nèi)缺乏襯有內(nèi)皮細(xì)胞的血管，奇怪的是腫瘤并沒有出現(xiàn)壞死。PAS染色可見相互連接成環(huán)狀的網(wǎng)絡(luò)通道，這些PAS陽性管道與周邊的正常血管聯(lián)系緊密，且部分管道呈vWF、CD34和VEGFR－ 2 等內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物染色陽性。在透射電鏡下，可見血管通道由內(nèi)襯的薄層基板構(gòu)成血管壁，但沒有內(nèi)皮細(xì)胞?；迳峡梢娗忠u性強(qiáng)和失去分化能力的腫瘤細(xì)胞，管腔里面可觀察到紅細(xì)胞。VM并不局限于黑色素瘤，炎性乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等也可以通過VM方式形成腫瘤血管［1］。只有侵襲性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞才能表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞受體或促血管生成因子，而且內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物的特異性表達(dá)是否陽性要視腫瘤類型而定。有研究表明，高侵襲性的葡萄膜或皮膚黑色素瘤細(xì)胞能夠在Matrigel或膠原基質(zhì)上形成環(huán)狀或網(wǎng)格狀的血管樣管道。微陣列分析表明，這些細(xì)胞表達(dá)許多與胚胎細(xì)胞有關(guān)的基因，其中一些是內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記物，其他則是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白［20］。P13K通過不明機(jī)制激活膜型基質(zhì)金屬蛋白酶－ 1，在VM的發(fā)生中起重要作用。膜型基質(zhì)金屬蛋白酶－ 1能夠激活MMP－ 2的蛋白水解作用，后者將LN－ 5γ2鏈水解后形成的片段有助于VM發(fā)生過程中腫瘤細(xì)胞的遷移 ［21－ 22］。P13K的活化與酪氨酸激酶受體的活性有關(guān)，酪氨酸激酶受體的反義分子則可以完全阻斷拮抗VM的發(fā)生［23］。
7結(jié)束語
腫瘤血管的形成方式多樣、分子機(jī)制復(fù)雜，是涉及多因子參與的多步驟過程 ［1］。上述關(guān)于腫瘤血管形成方式的認(rèn)識，一方面解釋了為什么目前的血管生成抑制劑并不能完全阻斷腫瘤血管生成，另一方面也顯示要完全了解腫瘤血管形成的機(jī)制還有很長的路要走。根據(jù)腫瘤血管形成的不同方式，設(shè)計出針對不同靶點(diǎn)的藥物是今后抗腫瘤血管生成研究的方向。

血管生成（Angiogenesis）:是指源于已存在的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈的新的毛細(xì)血管性血管的生長。

血管發(fā)生（Vasculogenesis）: 內(nèi)皮細(xì)胞前體的激活，血管發(fā)生是在胚胎時期生成的初級血管，在出生至成年后發(fā)育完全。
血管生成在正常的血管發(fā)育和病理狀態(tài)如肥胖，哮喘，糖尿病，肝硬化，多發(fā)性硬化癥，子宮內(nèi)膜異位癥，艾滋病，細(xì)菌性感染和自身免疫性疾病等中發(fā)揮重要作用。血管生成可以分為正常的生理性血管生成和病理性血管生成
1）生理性血管的生成 正常的生理性血管的生成開始于胚胎時期，并且在出生后一直到成年形成正常的血管。正常的血管有規(guī)律的分布，并且按等級依次形成動脈、小動脈，毛細(xì)血管，后毛細(xì)血管小靜脈，以及小靜脈和大靜脈。正常的脈管形成和腫瘤脈管形成相比，是非常有規(guī)律的，無支鏈的，并且?guī)缀跞渴瞧叫械墓艿馈?br> 2）病理性的血管生成 病理性的血管生成分布雜亂無章，主要發(fā)生在腫瘤、心肌梗塞、以及傷口愈合和慢性炎癥。 病理性的血管生成分布沒有規(guī)律，不規(guī)則的分支，形成動靜脈短路也不能形成清晰的分等級的模式。同時，他們的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異，血漿和血漿蛋白高滲透性。

在新生嬰兒身上的血管瘤大概能覆蓋嬰兒身體表面的百分之八十。這些通常是良性損害，會在兩到三年內(nèi)自發(fā)的退化。 可能通過血管生成負(fù)調(diào)節(jié)因子來治療
腫瘤血管生成是一個極其復(fù)雜的過程，一般包括血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。 腫瘤血管生成一方面是由于腫瘤細(xì)胞釋放血管新生因子（bFGF, VEGF, PDGF, MMPs）激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，另外一方面也是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長。 腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。新生血管為不斷浸潤生長的原發(fā)腫瘤提供營養(yǎng)，反過來，腫瘤細(xì)胞在生長過程中又分泌多種物質(zhì)以加速腫瘤新生毛細(xì)血管的形成。

內(nèi)皮細(xì)胞遷移分析
一融合的內(nèi)皮細(xì)胞單分子層用一枚刀片在培養(yǎng)皿的表層向某一方向刮取細(xì)胞從而使該分子層損傷。內(nèi)皮細(xì)胞的遷移在16小時之后從切口處（紅色箭頭指示）開始觀測。A為無血清的DMEM培養(yǎng)基 B為無血清的DMEM培養(yǎng)基加上蘇拉明（FGF-2的抑制劑）

VEGF和堿性FGF都可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成蛋白水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等能降解周圍基質(zhì)的酶。 VEGF和堿性FGF也可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和分裂增殖。

腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移
轉(zhuǎn)移的步驟
官內(nèi)部的限制性原發(fā)癌局部浸潤; 無陽性淋巴結(jié)局部淋巴結(jié)的介入轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官

抗血管生成的相關(guān)療法
.1 血管生成的抑制作用 抗血管生成療法的目的是為了防止新血管形成，從而抑制腫瘤的進(jìn)一步生長。 血管生成抑制因子 毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性；但僅靶向內(nèi)皮細(xì)胞，是其不足之處。 這類療法無法是腫瘤完成消失。
2 藥物類型與治療策略 迄今，超過300個血管生成抑制因子和20個血管生長因子被發(fā)現(xiàn)，其中至少有32個抑制因子存在于人體內(nèi)。
表1存在于人體內(nèi)的32種已被發(fā)現(xiàn)的血管生長抑制因子
血管他?。ɡw溶酶原片段） 金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）
抗血管生成的抗纖維蛋白酶Ⅲ(aaATⅢ) 色素上皮衍生因子（PEDF）
血管抑素 胎盤核糖核酸酶抑制劑
軟骨源性抑制因子（CDI） 纖維酶原激活劑抑制因子
CD59補(bǔ)體片段 血小板因子-4（PF4）
內(nèi)皮他丁（膠原XVⅢ片段） 催乳素16KD片段
纖維結(jié)合蛋白片段 多育曲菌素相關(guān)蛋白
Gro-beta 維甲酸類衍生物（Retinoid）
肝素酶 Tetrahydroco
肝素多聚幾糖片段 Rtisol-S
人體絨毛膜促性腺激素（hCG） 血小板反應(yīng)素Ⅰ
干擾素α/β/γ 轉(zhuǎn)化生子因子β
干擾素誘導(dǎo)生蛋白（IP-10） Tumistatin
白細(xì)胞介素-12（IL-12） 血管抑制素（vasculostatin）
纖溶酶原片段（Kringle 5） 鈣網(wǎng)組織蛋白片段（vasostatin）
2-甲氧雌二醇（2-d） Angioarrestin

根據(jù)血管生成抑制因子的作用機(jī)制和靶標(biāo)，可進(jìn)行以下分類： 第一組：以基質(zhì)降解酶為靶標(biāo)的藥物 第二組：以血管生成因子為靶標(biāo)的藥物 第三組：以腫瘤血管為靶標(biāo)的藥物 第四組：多類型藥物 第五組：傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物 第一組：以基質(zhì)降解酶為靶標(biāo)的藥物 基質(zhì)降解酶MMP(Matrix Metallo Proteinases)可通過多種途徑被抑制 所有這些以MMP活性為靶標(biāo)的藥物都有一個金屬結(jié)合基團(tuán)，這個基團(tuán)可以與MMP的鋅原子結(jié)合，從而發(fā)揮作用。 第二組：以血管生成因子為靶標(biāo)的藥物 僅僅抑制一種血管生成因子可能不足以防止心血管的生成。 但是，有一種小分子化合物SU6668是一種酪氨酸激酶的抑制因子，它可以有效的抑制一系列不同種類的受體，但臨床Ⅰ期試驗(yàn)表明，該藥物毒性過強(qiáng)，患者難以耐受.

第三組：以腫瘤血管為靶標(biāo)的藥物 針對內(nèi)皮細(xì)胞。抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。此類藥物大多為內(nèi)源性的，其中血管抑素（血管他?。┖蛢?nèi)皮抑素（內(nèi)皮他?。┰谀壳翱磥碜罹哂邪l(fā)展?jié)摿Α?目前內(nèi)皮抑素抗血管生成治療已經(jīng)取得驚人的效果。
內(nèi)皮抑素（Endostatin） 內(nèi)皮抑素又名恩度，是目前作用最強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)效果最好的腫瘤血管生成抑制劑，近年來倍受關(guān)注。目前在美國已進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并有可能成為新一代抗腫瘤藥物。 分子量20KDa 晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)：內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)表面有一由11個精氨酸殘基組成的堿性區(qū)域，為肝素的結(jié)合位點(diǎn)。因此，內(nèi)皮抑素對肝素具有高親和力，也可能是通過該區(qū)域與血管生成因子競爭結(jié)合肝素，抑制血管生成的作用。
內(nèi)皮抑素的生物學(xué)功能： （1）對VEC的抑制作用 特異性抑制VEC在bFGF誘導(dǎo)下的增殖。 抑制VEC的遷移。 誘導(dǎo)VEC凋亡。 對非內(nèi)皮細(xì)胞，如平滑肌細(xì)胞、3T3成纖維細(xì)胞、Lewis肺癌細(xì)胞等都不具有抑制作用。 （2）抑制腫瘤血管生成 （3）抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移
可能做的作用機(jī)制主要有以下幾個方面。 1.通過下調(diào)β-連環(huán)素（ β- catenin）的轉(zhuǎn)錄活性，抑制周期蛋白D1的表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞G1期阻滯； 2.與基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2前體蛋白（pro-MMP2）結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合體，阻止pro-MMP2的激活，并抑制MMP2和MMP1的催化活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。 3.與原肌球蛋白結(jié)合，破壞微絲結(jié)構(gòu)的完整性，使細(xì)胞運(yùn)動功能喪失，誘導(dǎo)凋亡。 4.通過抑制c-myc的表達(dá)從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。 5.通過肝素結(jié)合位點(diǎn)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的接頭蛋白（Shb）受體的SH2區(qū)域結(jié)合，激活酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞G1期阻滯，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。 6.整合素α5β1在調(diào)節(jié)bFGF誘導(dǎo)的血管生成中起重要作用，內(nèi)皮抑素可以和整合素α5β1直接結(jié)合，影響內(nèi)皮細(xì)胞同細(xì)胞外基質(zhì)粘附，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和生長。 7.抑制VEGF受體KDR/Flk-1氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，達(dá)到抑制VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK活性的目的。

第四組：多類型藥物 多類型藥物主要包括那些作用機(jī)制未知或具有多種機(jī)制的藥物。 以腫瘤血管新生為唯一靶標(biāo)的藥物無法令整個腫瘤消失，因此，想要完全康復(fù)，需要抗血管新生藥物與其它治療方法配合使用。 抗血管新生藥物可以與化療藥物同時服用，但是需要頻繁服藥才能起到相應(yīng)的療效。 有一些血管生成抑制因子可以從天然產(chǎn)物中提取，如綠茶、豆制品、酵母菌、蘑菇、大白菜、樹皮、鯊魚組織、蛇的毒液、白酒等。

北方基因小分子肽對身體健康有什么作用？

1、對各個器官

對每個器官都能重新生長一次，這個其中包括你的大腦、心臟、肝、脾、肺等重要器官，小分子活性肽進(jìn)入到我們?nèi)梭w后，可以對你的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，營養(yǎng)、增值你的組織細(xì)胞，使每一個器官的細(xì)胞再一次重新的生長。

2、對機(jī)體免疫力

增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，可以直接進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞膜融合，防止細(xì)菌和病毒的侵襲，另外可以使機(jī)體產(chǎn)生更多的抗體來抵抗疾病，尤其是各種癌癥。

3、對性功能

可以增強(qiáng)改善性功能以及促進(jìn)性欲，延長男性的持久力，增強(qiáng)女性的快感，推遲女性的更年期；還可以提升增強(qiáng)男性精子的活性和數(shù)量，治療不孕不育。

4、對記憶力

增強(qiáng)和恢復(fù)記憶力，改善失眠和消除疲勞感；可以刺激細(xì)胞的再分裂，使記憶力增強(qiáng)；孩子在中考、高考，你最應(yīng)該準(zhǔn)備的就是小分子活性肽，可以增強(qiáng)孩子的記憶力，可以很好的改善睡眠，消除疲勞感；同時可以促進(jìn)分泌松果體素，對失眠有很好的效果，可以讓孩子晚上進(jìn)入深度的睡眠休息，白天才會精力充沛。

5、對皮膚

消除皺紋，收細(xì)毛孔，減少色斑，恢復(fù)皮膚的彈性；小分子活性肽能夠促進(jìn)膠原活性蛋白、彈性蛋白的合成，促進(jìn)皮膚細(xì)胞的新生和分裂，可以很快的讓皮膚變的更光滑更富有彈性。

6、對肌肉

增加全身肌肉含量，增強(qiáng)你的耐力，小分子活性肽可以促進(jìn)肌肉細(xì)胞的合成，為肌肉細(xì)胞補(bǔ)充活性肽，增強(qiáng)肌肉的含量以及你運(yùn)動的含量和強(qiáng)度。

7、對脂肪

肽可以減肥朔型，使你的脂肪分布均勻，維持體態(tài)的綜合平衡，促進(jìn)體內(nèi)脂肪的燃燒并轉(zhuǎn)換成身體所需要的能量；防止體內(nèi)脂肪過多的堆積，可減少腹部、臀部、上臂內(nèi)側(cè)的脂肪。

8、對血脂膽固醇

可以降血脂/膽固醇，降血壓，告別心腦血管疾??；目前中國心腦血管疾病是所有疾病之首，肽能夠降低你的壞膽固醇，學(xué)術(shù)的名稱叫：LDL；

可以增強(qiáng)你的好的膽固醇，學(xué)術(shù)的名稱叫：HDL；

同時，它也能使收縮壓與舒張壓同時降低，加速你的肝臟對LDL的代謝，就是對壞膽固醇的代謝，將壞膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，從而排出你的體外，降低你的血脂和血液的粘稠度。
9、對頭發(fā)

使白發(fā)變?yōu)楹诎l(fā)，改善你的發(fā)質(zhì)，減少脫發(fā)，可使毛發(fā)的生長速度增快，毛發(fā)的質(zhì)地更豐厚；
這種案例也很多，很多人像葛優(yōu)一樣，但是涂抹小分子肽水之后，頭發(fā)可以重新生長出來，不光是長出來，原來都是白發(fā)，漸漸的黑發(fā)增多，最后全都是黑發(fā)了，同時增加發(fā)質(zhì)的黑亮感。
10、對骨骼
增強(qiáng)你的骨質(zhì)密度，防止骨質(zhì)酥松癥，改善你的頸肩腰腿的不實(shí)，防止老年時骨折；
可以很好的促進(jìn)新生骨骼生長，同時又能增強(qiáng)骨骼對于鈣質(zhì)的吸收和利用，從而增強(qiáng)你骨骼的密度，防止骨折的發(fā)生，有效地改善各種關(guān)節(jié)的不實(shí)。
11、對帕金森
可以非常有效的防止帕金森綜合癥，很多人管這個病叫老年癡呆；帕金森綜合癥使大腦基底的神經(jīng)細(xì)胞死亡，或者是停止工作，加上傳遞信息的多巴胺嚴(yán)重不足；當(dāng)你能夠補(bǔ)充小分子活性肽的時候，第一它能夠使你基底的神經(jīng)細(xì)胞重新開始工作，第二可以讓你體內(nèi)多巴胺產(chǎn)量增加，達(dá)到真正治療的目的。
12、對眼睛
改善老花眼，消除白內(nèi)障、青光眼和老年的視力下降；補(bǔ)充小分子活性肽可以增加晶狀體的彈性，改善視力的調(diào)節(jié)，可以恢復(fù)眼底正常的功能。
13、對前列腺
改善尿頻夜尿多的現(xiàn)象，能夠使增生、肥大的前列腺體的功能恢復(fù)正常；能使體內(nèi)的抗利尿激素增加，從而解決前列腺的尿頻、尿急、尿不盡這些個癥狀。
14、對大腦
可以防止腦萎縮、老年癡呆、腦中風(fēng)后遺癥，因?yàn)槟X萎縮/腦中風(fēng)引起的大腦細(xì)胞死亡，使老年人不能夠集中注意力，反應(yīng)遲鈍，言語不清，大小便失禁，肢體麻木等，小分子活性肽可以激活萎的大腦細(xì)胞，對大腦已經(jīng)受損的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，可以逆轉(zhuǎn)腦萎縮、防止老年癡呆。
15、對傷口、褥瘡
對于術(shù)后的傷口愈合時間可以縮短一半，包括愈合褥瘡糖尿病族，小分子活性肽對于傷口的補(bǔ)充和愈合，所需要的蛋白質(zhì)，對術(shù)后傷口不愈合褥瘡糖尿病族有奇效；有的人傷口不愈合，就是怎么都不封口，或者久病在床的人褥瘡（就是爛一塊一塊的，不容易修復(fù)），糖尿病有些比較嚴(yán)重的患者，腳就開始變黑腐爛；小分子活性肽呢，對于這些癥狀，直接把肽粉涂抹上，效果非常好，奇效。

16、對腸胃

可以修復(fù)你的腸胃潰瘍，再生你的腸胃粘膜，快速的緩解胃痛、胃酸、胃脹，或者是你感覺到冒酸水，打嗝，胸悶，惡心口吐，口干舌燥，便秘腹瀉等情況；可以恢復(fù)你腸胃菌群的平衡，可以再生你腸胃粘膜。

17、對癌細(xì)胞

可以讓你體內(nèi)的病毒減少，可以提升你的白血球，防止轉(zhuǎn)移，可以提升腫瘤病人的存活時間和生命質(zhì)量。其實(shí)很多腫瘤患者，經(jīng)過溝通，他們最大的希望就是病人可以減少痛苦。

如果可能的情況下，延長生命時間，這是因?yàn)樵谒麄冃睦镉袀€默認(rèn)信念，認(rèn)為“這個病是不能夠治療的”。但是當(dāng)你使用小分子活性肽，可以提升腫瘤病人的存活時間包括生命質(zhì)量，包括患者接受放化療之前和正在放化療期間。

當(dāng)你使用小分子活性肽的時候，它可以減輕放射性的損傷，增強(qiáng)白血球、血紅蛋白和血小板，調(diào)節(jié)你機(jī)體的免疫力，可以減輕你的腸胃道的毒副作用反應(yīng)，減少嘔吐，增強(qiáng)食欲，減輕疼痛，促進(jìn)睡眠，減少脫發(fā)。

使病人能夠處于一個非常良好的精神狀態(tài)，從而使腫瘤患者順利的按計劃完成放化療，并且沒有任何的毒副作用；當(dāng)小分子肽進(jìn)入人體后，能夠有效的不斷的激活免疫監(jiān)視系統(tǒng)中的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞。這就是你身體免疫力所專有的殺手，NK細(xì)胞就是人體免疫系統(tǒng)中的自然殺傷細(xì)胞。

它們會自動識別包括捕捉、吞噬和殺傷癌細(xì)胞；正常人的身體里面都有癌細(xì)胞，但是你的身體里面擁有非常健康的殺手群，也就是這些T、B、NK細(xì)胞，會不斷的消滅冒出來的癌細(xì)胞，所以你不會出現(xiàn)任何的毒副反應(yīng)和機(jī)體損傷；它是晚期癌癥患者唯一能夠接受和有效的治療方式。

18、對肝臟

提升白蛋白，恢復(fù)肝功能，逆轉(zhuǎn)肝硬化和肝腹水；根據(jù)一個臨床研究報告，對患者隨機(jī)的進(jìn)行調(diào)查，患者服用了小分子活性肽，血清白蛋白，蛋白的改變情況，100例中有90例白蛋白上升，有效率為90%；

100例中有92例球蛋白下降，有效率為92%，所以療效非常的顯著；大量的實(shí)踐和臨床證明，小分子活性肽它可以提升白蛋白，恢復(fù)你的肝功能，并且可以逆轉(zhuǎn)肝硬化和肝腹水，并且大量的臨床實(shí)踐證明，小分子活性肽可以使你的肝功能快速的恢復(fù)。

19、對腎

可以降低肌酐、尿素氮，消除水腫，恢復(fù)腎功能；服用小分子活性肽，在很短的時間內(nèi)，患者的各項指標(biāo)開始變得平穩(wěn)，患者的食欲不振、腰痛、乏力等癥狀明顯改善，抵抗力增強(qiáng)，并且不易患感冒。

20、對肺

恢復(fù)肺功能，可以讓你找回暢快的呼吸；小分子活性肽修復(fù)受損的肺細(xì)胞，修復(fù)平滑肌，增強(qiáng)支氣管纖毛的活力，可以逆轉(zhuǎn)肺部纖維化；一般在一個月到100天改善癥狀，讓所有肺部的患者，恢復(fù)正常的呼吸功能。

21、對血糖

可以平穩(wěn)血糖，逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減輕使用降糖藥；小分子活性肽可以修復(fù)胰島B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的正常分泌，可以恢復(fù)糖和脂肪代謝的正常循環(huán)；

可以激活休眠的受體，使你的胰島素與受體正常的結(jié)合，提高人體組織對于胰島素的敏感性；小分子活性肽對糖尿病患者的使用，是毋庸置疑可以首推的，因?yàn)樾Ч浅ｏ@著。

“靶向治療”是什么意思？

靶向治療已經(jīng)出現(xiàn)有二十余年了，早1998年，注射用曲妥珠單抗是作用于人類表皮生長因子受體Ⅱ的單克隆抗體，也就是第一個用于治療乳腺癌的靶向藥物。到2002年，伊馬替尼作為第一個小分子靶向藥物出現(xiàn)，其主要用于治療胃腸道間質(zhì)瘤，經(jīng)過二十余年的發(fā)展，靶向治療在臨床醫(yī)學(xué)中得到了快速發(fā)展，其技術(shù)也越來越成熟，副作用越來越能被控制，療效也越來越好了。

隨著社會的發(fā)展和科技的進(jìn)步，化療的弊端越來越明顯，人們對化療的態(tài)度也在發(fā)生轉(zhuǎn)變。正在從細(xì)胞攻擊模式向靶向治療模式轉(zhuǎn)變，越來越多的人愿意接受靶向治療。那么什么是靶向治療呢？

1、靶向治療

靶向治療，也叫?生物導(dǎo)彈?，就是針對腫瘤中異常的細(xì)胞，這個細(xì)胞也就是靶點(diǎn)，然后注射與之相匹配的藥物進(jìn)行治療，這種治療方法會使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，但不會對腫瘤周圍的正常組織和細(xì)胞造成影響。

2、靶向治療的優(yōu)勢

靶向藥物是針對腫瘤異常分子和基因開發(fā)的，它是將異常的腫瘤細(xì)胞或基因作為靶點(diǎn)，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長并殺死它，所以靶向治療不會誤傷到正常的細(xì)胞，而且全部藥效都用在腫瘤細(xì)胞上，藥效比常規(guī)化療藥強(qiáng)，副作用卻比常規(guī)化療小很多。

靶向治療不需要住院，患者可在家?guī)幙诜?，但要主動?lián)系醫(yī)生進(jìn)行反饋，及時調(diào)整藥量，因?yàn)椴恍枰L期反復(fù)入院，所以可減輕患者家庭的負(fù)擔(dān)。

靶向治療的治療周期短，且不用反復(fù)檢查，而且副作用也相對較小。

3、傳統(tǒng)化療的弊端

常規(guī)化療藥物發(fā)揮作用的主要原理是殺死生長活躍的細(xì)胞，但無法準(zhǔn)確識別哪些是腫瘤細(xì)胞，哪些是正常細(xì)胞，所以在消滅腫瘤細(xì)胞的同時也會導(dǎo)致一些正常細(xì)胞受到傷害，這也是常規(guī)化療毒副作用較大的主要原因。

但是靶向治療因?yàn)榫珳?zhǔn)的注射，則不會出現(xiàn)殺死正常細(xì)胞的情況。而且傳統(tǒng)化療不像靶向治療那樣直接作用于腫瘤，所以藥效沒有靶向治療好，許多用化療難以醫(yī)治的腫瘤，可能用靶向治療能得到較好的效果。

4、什么樣的患者，在什么情況下適合使用靶向治療呢

并不是所有患者都適合使用靶向治療。只有具有靶點(diǎn)的患者才可以進(jìn)行靶向治療，才能得到較好的治療效果。所謂的靶點(diǎn)，就是基因突變的位點(diǎn)。比如在肺癌的發(fā)病機(jī)制中，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有許多不同的基因突變的情況，也發(fā)明和應(yīng)用了不少針對基因突變的藥物。

現(xiàn)在最常見的基因突變現(xiàn)象是人體表皮生長因子受體基因突變，這類的患者就可以使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作為靶向治療。這些抑制基因突變的藥物是通過阻斷腫瘤發(fā)出的信號來達(dá)到控制腫瘤的目的。其效果明顯，發(fā)揮速度快，不良反應(yīng)較小，對于那些手術(shù)后復(fù)發(fā)或者是晚期的腫瘤患者來說是一個好的治療方法，但必須符合基因突變的條件。

靶向治療不僅需要異常的分子或基因作為靶點(diǎn)，還需要有針對該靶點(diǎn)的治療藥物，同時滿足這兩個條件后，還需要患者的肝腎功能和心臟功能健全，這樣才可以實(shí)行靶向治療。

5、腫瘤靶向治療分為二大類

根據(jù)不同的靶向部位，研究人員將腫瘤靶向治療分為二大類：即腫瘤細(xì)胞靶向治療和腫瘤血管靶向治療。

腫瘤細(xì)胞靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原或受體作為靶向，而腫瘤血管靶向治療則是利用腫瘤區(qū)域新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性抗原或受體起作用。

雖然那些針對腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體的靶向特性在某種程度上提高了局部腫瘤組織內(nèi)的濃度，但由于這些大分子物質(zhì)要到達(dá)腫瘤細(xì)胞靶區(qū)，仍然需要通過血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障，這一過程是相對緩慢的。而血管靶向藥物則有很大的優(yōu)勢，在給藥后可以迅速高濃度地積聚在靶標(biāo)部位。

綜上所述，靶向治療是現(xiàn)在最好的醫(yī)療技術(shù)之一，是治療腫瘤的最好方式。靶向治療的針對性強(qiáng)，藥效比常規(guī)化療明顯，而且副作用較小，同時患者不需要住院，可以在家里進(jìn)行治療，治療周期也較短。

但是靶向治療對患者有要求，就是患者必須具有可以成為?靶點(diǎn)?的細(xì)胞或者基因，同時患者的肝腎、心臟也要健全，否則無法進(jìn)行靶向治療。我們要了解靶向治療的優(yōu)勢，也要明白其弊端和要求。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，會有越來越多先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)療藥物被研發(fā)出來。

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