藥物注冊門檻再提高,仿制藥迎來“淘汰賽”

藥物注冊門檻再提高,仿制藥迎來“淘汰賽”

市藥企研發(fā)帶頭人林麗（化名）對《每日經濟新聞》記者表示，規(guī)范嚴謹、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗是藥品上市前關鍵的一道安全屏障，這輪核查風暴過后，產能過剩、低端競爭的仿制藥將面臨行業(yè)洗牌的影響，企業(yè)的生產研發(fā)成本也會相繼上升。

藥物注冊門檻提高

今年7月下旬展開的藥品臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作引起了行業(yè)強烈“震蕩”。截至12月17日，已有超過200家企業(yè)主動撤回727個藥品注冊申請。對此，林麗并不感到意外。她告訴《每日經濟新聞》記者，臨床數(shù)據(jù)造假是行業(yè)的公開秘密，接下來將有更多企業(yè)主動撤回新藥申請。

“臨床試驗從設計、實驗操作、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析到申請批文都是一個專業(yè)性極強而且復雜的過程，但不可靠、不真實、弄虛作假的問題比較嚴重?！绷蛀愓f，國內不少仿制藥雖然在化學結構上與原研藥一致，在工藝和實際臨床應用上仍有距離。

畢井泉在座談會上坦言，臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整和臨床研究行為不規(guī)范，有著深刻的歷史和社會原因。改革開放以來，醫(yī)藥產業(yè)有了巨大發(fā)展，基本解決了藥品可及性問題，但部分藥品質量與原研產品質量療效等方面仍存在不小的差距，藥品研發(fā)基礎薄弱，臨床試驗管理監(jiān)督薄弱，藥品技術審評力量薄弱。

企業(yè)主動撤回藥品注冊申請，意味著此前的投入或打水漂。記者注意到，人福醫(yī)藥發(fā)布的公告顯示，控股子公司宜昌人福藥業(yè)有限責任公司在近日撤回的苯磺酸氨氯地平片研發(fā)項目上已投入研發(fā)費用約300萬元。白云山子公司白云山制藥總廠撤回的依那普利非洛地平緩釋片，已投入研發(fā)費用約650元。

“相對來說，仿制藥的研發(fā)成本比較低，但撤回申請后之前的工作就白做了?！绷蛀愄寡?，隨著監(jiān)管部門提升藥品注冊申請門檻，具有臨床試驗資質的機構目前都不敢輕易接單，“價格比之前高三四倍也不敢接，怕?lián)熑?。?/p>

據(jù)了解，目前全國只有400多家臨床試驗機構擁有相關資格認證，多為各地的三甲醫(yī)院。江蘇某大型藥企一位不愿具名的高管對記者透露，僧多粥少的局面將在三五年內推動臨床試驗費用看漲。

仿制藥企業(yè)必將洗牌

除了排隊等待獲批的新藥，仿制藥也將迎來最嚴厲的洗牌。根據(jù)相關公告，對2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中化學藥品口服固體制劑，應在2018年底之前完成一致性評價，到期未通過評價的，將注銷藥品批準文號；而對2007年以前批準上市的其他仿制藥品和2007年以后批準上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產企業(yè)的相同品種在3年內仍未通過評價的，也要注銷藥品批準文號。

為藥企提供一致性評價服務的廣東賽烽醫(yī)藥科技有限公司相關負責人認為，在早期缺醫(yī)少藥的年代，監(jiān)管部門采取比較寬松的政策，讓一批仿制藥先上市。但隨著時代的發(fā)展，很多產品在質量上已經跟不上需求，需要進行一致性評價，提升藥品質量。這就意味著藥企申請一個藥品注冊，耗時更長而且耗資更多，行業(yè)又將迎來新一輪的殘酷“淘汰賽”。

根據(jù)食藥監(jiān)總局統(tǒng)計，我國有近5000家藥企，仿制藥企業(yè)占90%以上。其中，已有的藥品批準文號總數(shù)高達18.9萬個，95%以上為仿制藥。對于資金實力雄厚、產品市場穩(wěn)固的大型藥企來說，這場競技無疑是利好。

廣東一家上市公司董秘表示，其核心品種所在行業(yè)的原研藥賣到上百元一盒，不少國產仿制藥在10元上下，有的甚至只有5元，價格相差20倍，引發(fā)了市場的惡性競爭，“這場核查對不合規(guī)的中小企業(yè)來說是場災難，很多會被清洗出局?！?/p>

2022-06-19 藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法解讀

2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出國務院藥品監(jiān)督管理部門應當建立健全溝通交流機制，《藥品注冊管理辦法》進一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規(guī)定溝通交流的程序、要求和時限，由藥品審評中心等專業(yè)技術機構依照職能分別制定，并向社會公布。

2020.12.11日，藥審中心（CDE）發(fā)布《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》（以下簡稱溝通交流管理辦法），辦法自發(fā)布之日起實施。2018年9月30日發(fā)布的《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號通告）同時廢止。

本文從溝通交流分類、工作程序、申請人準備要求、常見問題等方面解讀該溝通交流管理辦法。

審評機構歷來注重對外溝通交流，早期CDE主要的溝通交流形式有審評咨詢會議、溝通交流會議、開放?、周三咨詢?、信息反饋、主任郵箱等。

《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》（國食藥監(jiān)注[2009]17號）提出，對于符合特殊審批條件的注冊申請，實行“早期介?、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流、動態(tài)補充資料”。

《藥品審評中?與注冊申請?溝通會議管理規(guī)范（試行）》（2012年由CDE制定），對CDE與申請人的溝通會議進行定義，明確召開溝通會議的適?情形（特殊審批程序和在審注冊品種的技術問題）、會議程序和要求等。

《國家?品藥品監(jiān)督管理局關于深化藥品審評審批改?進?步?勵藥物創(chuàng)新的意見》（國?藥監(jiān)注[2013]37號）指出，建?網絡電?溝通平臺，提高注冊申請?與技術審評部門的溝通效率。

《關于藥品注冊審評審批若?政策的公告》（2015年由原國家?品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布）指出，加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請?的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。

《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》（2016年第94號，由原國家?品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布）指出，溝通交流會議優(yōu)先適用于創(chuàng)新藥物、采用先進制劑技術藥物，以及臨床急需藥物研發(fā)的注冊申請中的溝通交流。

2017年10?8?，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（2017年由中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布）指出，建?完善注冊申請?與審評機構的溝通交流機制；完善審評機構與注冊申請?會議溝通制度；受理藥物臨床試驗申請前，審評機構應與注冊申請?進?會議溝通。

《關于發(fā)布藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法的公告》（2018年，由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布）指出，會議適用于創(chuàng)新藥物、改良型新藥、生物類似藥、復雜仿制藥以及一致性評價品種等研發(fā)過程和注冊申請中的溝通交流。

《中華?民共和國藥品管理法》（2019年施行）第??七條指出，“國務院藥品監(jiān)督管理部門應當完善藥品審評審批?作制度，加強能?建設，建?健全溝通交流、專家咨詢等機制，優(yōu)化審評審批流程，提?審評審批效率”。

《藥品注冊管理辦法》（2020年施行）將溝通交流制度納?藥品注冊管理的基本制度，進?步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規(guī)定溝通交流的程序、要求和時限，由CDE等專業(yè)技術機構依照職能分別制定。

《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》（2020年第48號，由CDE發(fā)布）。

經多年探索與實踐，CDE已逐步形成“規(guī)范指導在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式，可溝通交流的品種范圍也從最初的符合特殊審批程序的品種擴大到所有 中藥、化學藥和生物制品 。

2019年新修訂的《藥品管理法》提出國務院藥品監(jiān)督管理部門應當建立健全溝通交流機制，《藥品注冊管理辦法》進一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的行定位和要求，并規(guī)定溝通交流的程序、要求和時限，由CDE等專業(yè)技術機構依照職能分別制定，并向社會公布。本次修訂基于《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號通告）。

本辦法所指的 溝通交流 ，系指在藥物研發(fā)與注冊申請技術審評過程中，申請人與CDE審評團隊就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題所進行的溝通交流。由申請人提出，經CDE審評團隊同意后召開。

面對面會議、視頻會議、電話會議或書面回復。

中藥、化學藥和生物制品研發(fā)過程和注冊申請技術審評中的溝通交流。

Ⅰ類會議一般安排在申請后30日內召開，Ⅱ類會議一般安排在申請后60日內召開，Ⅲ類會議一般安排在申請后75日內召開。

《溝通交流會議資料》應與《溝通交流會議申請表》同時提交。

參加溝通交流會議人員的專業(yè)背景，應當滿足針對專業(yè)問題討論的需要。

若擬溝通交流的問題還需要提供額外數(shù)據(jù)才具備溝通交流條件的，可能會導致溝通交流會議不能召開。

為保證溝通交流會議質量和效率，會議前藥品注冊專員應與項目管理人員進行充分協(xié)商，確認時間、地點、議程等信息。

CDE在審評過程中根據(jù)需要提出溝通交流的，參照本辦法相關規(guī)定執(zhí)行.

用于溝通交流的會議資料，應歸入申報資料作為審評依據(jù)。提交藥品注冊申請之前的會議重要資料，由申請人歸入申報資料一并提交。

溝通交流會議由CDE工作人員主持，依事先確定的會議議程進行，對會前提出的擬討論問題逐條進行討論，過程中提出新的會議資料、產生的發(fā)散性問題和臨時增加的新問題原則上不在溝通交流范圍內。

一般情況下，溝通交流會議時間為60-90分鐘內。

會議紀要應按照《溝通交流會議紀要模板》要求撰寫，對雙方達成一致的，寫明共同觀點；雙方未達成一致的，分別寫明各自觀點。最遲于會議結束后30日內定稿，定稿后2日內由項目管理人員上傳至溝通交流系統(tǒng)。

關鍵參會人員無法按時參會的及其他不可抗力因素導致會議延期的，延期決定應在會議召開前至少5日告知申請人。一般延期時間不應超過2個月。因申請人原因超過2個月的，視為不能召開會議。

會議取消的決定應在會議召開5日前告知申請人。導致會議取消的情形如，申請人提出取消會議并經CDE同意的；申請人的問題已得到解決或已通過書面交流方式回復的。

一般性技術問題咨詢

申請人和CDE通過申請人之窗就一般性技術問題進行交流咨詢,通常不就技術審評過程中的重大決策性問題進行討論。應在遞交申請后的15個工作日內反饋申請人。

現(xiàn)場溝通

2019年，CDE發(fā)布《關于做好技術咨詢提高服務質量的通知》，設立便民查詢臺、面對面咨詢窗口。

補充資料工作程序

2020年發(fā)布的《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》規(guī)定：“藥審中心通過發(fā)補前的專業(yè)審評問詢和發(fā)補后的補充資料問詢程序，請申請人進行解釋說明或提供相關證明性材料，主動與申請人進行溝通交流，提高補充資料的質量和效率”。

專家咨詢會議等

專家咨詢會議、專家公開論證會為解決審評決策中的重要爭議問題、技術問題、疑難問題等組織的交流會議, 由審評人員、申請人、審評專家三方參與。

提出與研發(fā)決策相關的關鍵問題的申請較少，或者提出的問題已在指導原則等文件中有明確要求。

溝通交流不是基于問題討論而是要求給出答案，缺少申請人觀點。

無效溝通或低效溝通。提出的問題不聚焦，未針對品種特點思考和研究；提交的資料不全或不一致。

藥品注冊申請中溝通交流在降低和規(guī)避藥物研發(fā)風險、提高藥品研發(fā)注冊?作的科學性和有效性方面發(fā)揮著重要作?。申請?應系統(tǒng)了解與溝通交流相關的政策法規(guī)、技術要求、?作規(guī)范等，充分利?相應渠道，依法依規(guī)、規(guī)范嚴謹?shù)剡M?溝通交流。

現(xiàn)階段細胞和基因治療產品開發(fā)數(shù)量呈逐年上升趨勢，工業(yè)界和監(jiān)管機構對該類產品認識不足，指導原則缺乏。產品本身的復雜性和技術門檻使其在開發(fā)、制造和商業(yè)化方面存在挑戰(zhàn)。在產品開發(fā)和注冊過程中，應提前考量可能存在的問題，于適當階段向監(jiān)管機構提請溝通交流會議，充分利用每一次溝通機會。在會議申請和資料準備過程中應注意：

由于從申請溝通交流到獲得監(jiān)管機構的反饋需要一定時間，為避免耽誤產品開發(fā)和注冊進程，綜合考量開發(fā)階段與溝通的問題，問題應與開發(fā)階段相適宜。

申辦方提出的問題應具體、有針對性，避免提出籠統(tǒng)的問題而得不到監(jiān)管機構明確的意見。

申辦方應向監(jiān)管機構展示自己的決策和理由，而非讓監(jiān)管機構做決定或找答案。

申辦方的資料應總結到位，做到能夠支持溝通交流問題。

不對關鍵數(shù)據(jù)進行刻意隱瞞，避免審評員依據(jù)不完整的數(shù)據(jù)而做出錯誤的判斷和建議

中華人民共和國藥品管理法

藥品注冊管理辦法

藥品注冊審評一般性技術問題咨詢管理規(guī)范

李培.國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考[J]. 中國藥事, 2021, 35(12):7.

藥品過評是什么意思

藥品過評，是“仿制藥通過一致性評價”的簡稱。

藥品過評，是“仿制藥通過一致性評價”的簡稱，根據(jù)國務院辦公廳2016年3月發(fā)布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，將分批、分期對已上市的仿制藥與原研藥品進行對比，要求仿制藥在質量與藥效等方面達到與原研藥一致的水平。

說白了，這是主管部門對仿制藥行業(yè)開的一個白名單，只有進了白名單的藥品，才能上市銷售，進不了名單的，將逐漸被淘汰。

藥品過評的注意事項：

化學藥品新注冊分類實施前，批準上市的含基本藥物品種在內的仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業(yè)的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。

逾期未完成的，企業(yè)經評估認為屬于臨床必需、市場短缺品種的，可向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請，經省級藥品監(jiān)管部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究認定后，可予適當延期。逾期再未完成的，不予再注冊。

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