【EASL,2016】索拉非尼治療肝癌有效性預(yù)測：生物與臨床標(biāo)記齊頭并進(jìn)

索拉非尼治療過程中，我們必須考慮其治療有效性的生物標(biāo)記。在沒有可用的生物標(biāo)記的作用下，索拉非尼相關(guān)的不良反應(yīng)可以作為治療有效性的臨床標(biāo)記，在中晚期中篩選下對索拉非尼真正有效的患者。

2008年歐美III期多中心、隨機(jī)、安慰劑對照SHARP研究結(jié)果顯示：索拉非尼組和安慰劑組的中為生存時間分別為10.7月和7.9月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨后，亞太的Oriental研究也得出了類似的結(jié)論：與安慰劑組相比較，索拉非尼治療中位生存獲益約3個月。據(jù)此，美國肝臟病學(xué)會和歐洲肝臟病學(xué)會指南都推薦索拉非尼是晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，不是所有的晚期肝癌患者對索拉非尼治療都有效，那些人對于索拉非尼治療有效，尚不得而知，迄今還沒有索拉非尼治療有效性的生物標(biāo)記。

本屆年會中，有多項研究對索拉非尼治療有效性的生物標(biāo)記進(jìn)行了探索。來自韓國的Yu SJ在74例肝癌經(jīng)索拉非尼治療的患者中研究顯示：EDN1表達(dá)能夠區(qū)分索拉非尼治療的有效性；與EDN1高表達(dá)組相比較，EDN1低表達(dá)組的患者對索拉非尼的反應(yīng)好，其結(jié)果在另外20例患者中得到驗證。來自西班牙巴塞羅那的Reig M等前瞻性納入89例肝癌經(jīng)索拉非尼治療的患者，分別分析基線資料及其動態(tài)變化對索拉非尼療效的預(yù)測價值；結(jié)果顯示：基線碳酸酐酶-9和基線血管生成素2的以及其動態(tài)變化，是生存的獨立預(yù)測因素（SAT-085）。同一團(tuán)隊的另一篇研究納入239例索拉非尼治療的晚期肝癌患者，探索外周血中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte ratio，NLR）在肝癌腫瘤中的預(yù)測價值，結(jié)果顯示：NLR可以預(yù)測晚期肝癌經(jīng)索拉非尼治療的生存；但是基于目前對于NLR分界值的選取不一，它還不能完全應(yīng)用于臨床實踐。（SAT-086）。來自意大利Di Costanzo GG等前瞻性分析100例AFP≥20 ng/mL的索拉非尼治療肝癌患者，分析其4周、12周AFP反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系；結(jié)果顯示：4周AFP反應(yīng)不能用來晚期肝癌經(jīng)索拉非尼治療的療效，而12周的AFP反應(yīng)在預(yù)測反應(yīng)率、至疾病進(jìn)展時間以及總體生存方面有很好的特異性（THU-059）?？傊?，雖然對于索拉非尼的生物標(biāo)記的研究越來越多，但迄今為止，尚未有可靠的、經(jīng)多中心多種族大樣本驗證的能夠預(yù)測索拉非尼療效的生物標(biāo)記。

在沒有生物標(biāo)記的情況下，許多研究通過臨床標(biāo)記來判斷分子靶向藥物療效。貝伐單抗治療肺癌中，出現(xiàn)心血管不良事件與好的生存相關(guān)。高血壓、手足皮膚反應(yīng)同樣也是舒尼替尼治療有效性的標(biāo)志。在頭頸部鱗癌、非小細(xì)胞肺癌晚期胰腺癌、結(jié)直腸癌等研究中，皮膚毒性（皮疹）是西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼治療治療有效的臨床標(biāo)志。潘布陸利珠單抗治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等出現(xiàn)皮膚毒性，特別是色素減退，與高的疾病控制旅相關(guān)。對于索拉非尼治療晚期肝癌，同樣許多研究顯示：索拉非尼治療后出現(xiàn)皮膚性不良反應(yīng)、腹瀉、高血壓是治療有效性的標(biāo)志。在本屆年會中，同樣有許多研究證實索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)可以作為治療有效性的標(biāo)志。Howell J等的研究顯示：索拉非尼相關(guān)的腹瀉可以作為治療有效性的標(biāo)志，其與CLIP分期結(jié)合，可以很好的預(yù)測索拉非尼治療肝癌患者的療效（PS117）。Diaz-Gonz&alez A等的研究顯示：出現(xiàn)皮膚性不良反應(yīng)與索拉非尼治療后出現(xiàn)完全緩解相關(guān)（THU-038）。Reig M等的研究顯示：1月內(nèi)出現(xiàn)皮膚性不良反應(yīng)是生存的獨立預(yù)測因素（SAT-085）?？傊?，索拉非尼相關(guān)的不良反應(yīng)可以方便、動態(tài)的判斷索拉非尼治療的療效。

索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)不但可以判斷晚期肝癌經(jīng)索拉非尼治療的療效，還可以作為判斷索拉非尼聯(lián)合對于中期肝癌有效性的標(biāo)志。近日，來自中國的韓國宏教授的團(tuán)隊進(jìn)行了多中心的索拉非尼聯(lián)合（TACE）比較單純TACE治療中期肝癌的療效研究。該研究共納入202例索拉非尼聯(lián)合TACE治療的患者和404例單純TACE治療的患者。結(jié)果顯示：索拉非尼聯(lián)合TACE組出現(xiàn)2級以上皮膚性不良反應(yīng)的患者，其生存顯著優(yōu)于無反應(yīng)的患者，提示：索拉非尼不良反應(yīng)可以作為索拉非尼應(yīng)用于中期肝癌有效性的標(biāo)志。最近發(fā)表的II期大樣本多中心索拉非尼聯(lián)合TACE對比安慰劑聯(lián)合TACE的SPACE研究的陰性結(jié)果，可能是由于我們在試驗設(shè)計時，沒有考慮到索拉非尼有效性的標(biāo)志。

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