轟動全球的抗癌新藥Niraparib到底是個啥？

轟動全球的抗癌新藥Niraparib到底是個啥？

2016年06月30日訊 美國波士頓邊上的一個生物技術(shù)公司Tesaro火了，股票開市后翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。這一切都因為公布了它抗癌新藥Niraparib的三期臨床實驗數(shù)據(jù)，結(jié)果出人意料的好，肯定會不久上市。

這是生物制藥圈的常態(tài)，高風(fēng)險高回報。任何新藥臨床結(jié)果出來之前，誰都不敢打保票，如果失敗，一文不值，如果成功，股價暴漲。在今天之前，Tesaro股價一年之內(nèi)其實已經(jīng)跌了33%，一夜之間咸魚翻身。不知會有多少“專家”跳出來說：“我早就讓你們抄底吧，不聽我的！”

談錢傷感情，咱還是聊科學(xué)吧。

到底是個啥

這是個什么神藥呢？

它名字叫Niraparib，是一個針對PARP基因的靶向藥物，主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌癥，比如卵巢癌和乳腺癌。對了，它是口服藥，所以病人按時在家里吃就好，不用去醫(yī)院輸液啥的。

它效果到底有多好？

今天公布的是針對晚期卵巢癌的三期臨床數(shù)據(jù)，而且病人都是化療后復(fù)發(fā)，沒有別的好辦法。結(jié)果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，“中位無進展生存時間”是21個月，而對照組（使用化療）的病人，只有5.5個月。

“無進展生存”是癌癥臨床試驗最常用的指標(biāo)之一，描述的不是病人總生存時間，而是有效控制腫瘤的時間，這段時間內(nèi)，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化，病人生活狀態(tài)會比較好，生活質(zhì)量高。

21個月對5.5個月，幾乎是4倍！

當(dāng)然，病人的總生存時間一般會顯著超過“無進展生存”，也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人，平均都能存活遠超21個月，對復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌病人來說，這是很驚人的。

毫無疑問，一旦此藥上市，醫(yī)生和病人都會毫不猶豫選擇，這就是這個藥值錢，股票公司暴漲的根本原因。

黑社會最怕混亂

剛才說了，Niraparib是屬于PARP抑制劑，這是一類針對PARP基因的靶向藥物，它不是對任何癌癥都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人，這體現(xiàn)了現(xiàn)在常說的癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

為什么PARP對BRCA突變癌細胞特別有效？

PARP和BRCA是細胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩個主要基因，是守護我們細胞健康的“左右護法”。由于環(huán)境的影響，我們身體里隨時隨地都在發(fā)生DNA突變，但由于這兩個護法的存在，保證了DNA突變后，99.9999%以上都能被順利修復(fù)，不然癌癥發(fā)病率會比現(xiàn)在高得多。

但有些人由于先天或者后天原因，細胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變后修復(fù)概率大大減弱，會快速積累更多的基因突變，這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加。

由于還不完全清楚的原因，BRCA突變后主要影響女性，尤其會導(dǎo)致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%，最多增加到39%。

BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，它是優(yōu)勢，因為它能更快地積累基因突變，進化得更快，更容易產(chǎn)生耐藥性，等等。

但另一方面，它是劣勢，因為已經(jīng)沒有BRCA的癌細胞，如果再沒有了PARP，就徹底失去了修復(fù)DNA的能力，這會導(dǎo)致極度混亂，很快細胞就會死亡，即使癌細胞也不行。由于已經(jīng)沒有BRCA，癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優(yōu)勢，徹底混亂誰都受不了。

最強調(diào)組織紀(jì)律性的是誰？不是普通群眾，而是黑社會。

癌細胞就像黑社會，他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些“不守規(guī)矩”的能力，平時很爽，但BRCA+PARP同時沒有的話，就變成了“自殺性瘋狂”。黑社會，卒。

使用PARP抑制劑，BRCA突變癌細胞會徹底無法修復(fù)DNA，因此崩潰，而正常細胞因為還有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復(fù)DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。

Niraparib應(yīng)該會是第二個上市的PARP抑制劑，去年阿斯利康已經(jīng)上市了PARP抑制劑Olaparib（也叫Lynparza），它因為效果顯著被批準(zhǔn)用于BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預(yù)計會達到每年20億美元！

毫無疑問，這是個巨大的市場，因此后面還有好幾個類似藥物在追趕，光在美國就還有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱們中國也有，走在最前面的“百濟神州”BGB-290，已經(jīng)在澳洲臨床試驗中展現(xiàn)了療效，希望能盡快在中國開展臨床試驗，惠及患者。

這些藥雖然在某些特性上有點不同，但機理大致相同，最后肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業(yè)角度來說，是挺大的挑戰(zhàn)，但對病人來說，選擇多肯定是好事，何況這樣的競爭應(yīng)該會導(dǎo)致藥物價格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫(yī)保能承擔(dān)，不然一個月上萬中國多數(shù)人吃不起。

雖然PARP抑制劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌癥中也有部分?jǐn)y帶BRCA突變，或者別的DNA修復(fù)缺陷，它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯，包括部分前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中，拭目以待。

年輕女性的福音

PARP抑制劑的成功對年輕女性患者尤其重要。

所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變，但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解，癌癥發(fā)生需要多個基因突變，因此一般要很多年的積累，但如果BRCA突變，會導(dǎo)致基因突變加快，因此這些人年輕時候得癌癥的幾率更大。

姚貝娜，陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，后來也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變，如果真是這樣，使用現(xiàn)在的PARP抑制劑，或許會有非常不同的結(jié)果，很可惜，她們沒有等到這樣的機會。

最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公開的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應(yīng)該做BRCA檢測，無論結(jié)果如何，都能更好地針對性用藥。

同時，如果年輕女性患者有子女，或者以后準(zhǔn)備生育，這些基因突變的信息還能指導(dǎo)是否需要給子女做類似檢測，以便了解風(fēng)險。

今天這個新聞，心里情緒最復(fù)雜的可能是另一位年輕女性：好萊塢影星安吉麗娜。 朱莉。

這位世界“最性感的女人”，由于攜帶遺傳性BRCA1基因突變，預(yù)測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事業(yè)巔峰期，37歲做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。

她的舉動喚起了全世界無數(shù)人對BRCA基因突變，遺傳性癌癥，癌癥篩查的理解，拯救了很多人，絕對是功德無量。

但她自己，或者其他類似的突變攜帶者，如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇，科學(xué)界一直是有很大爭議的。

首先因為87%的概率不是100%，她不一定會得癌癥，而做預(yù)防性切除對身體的損傷是100%。對于朱莉來說，她最大的愿望是“參加子女的大學(xué)畢業(yè)典禮”，因此她不愿意冒險。這是個人選擇，無可厚非。

Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個更難回答的問題：如果癌癥不再是絕癥，這樣做是否還值得？

朱莉做決定的時候，她如果患病，面臨的是手術(shù)，化療，效果一般，復(fù)發(fā)率高。而現(xiàn)在，Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人，即使疾病復(fù)發(fā)后，平均還能高質(zhì)量生活兩年。后面還有PD1抑制劑等新型免疫藥物，理論上也會對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物，或許不久大部分BRCA突變癌癥就能被變成慢性病。

假設(shè)朱莉不做手術(shù)，60歲真的得了癌癥，那已經(jīng)是20年之后了，科學(xué)的進步很快，萬一到時候有更大突破呢？

抗癌新藥來了！涉及11個癌種患者，能否成為抗癌成功的”救命藥”

新藥新技術(shù)，一直是腫瘤患者非常關(guān)心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和為大家匯總過2020年以來上市的新藥《2月份的抗癌新藥匯總》，其中在中國上市的藥物有2個，先為大家更新一下這2個藥物情況：

阿替利珠單抗（Tecentriq） ，用于小細胞肺癌；截止4月底，國內(nèi)還不能購買到此藥。

恩美曲妥珠單抗（赫賽萊，Kadcyla） ，用于HER-2陽性乳腺癌?；颊咭呀?jīng)可以在上海美中嘉和腫瘤門診部購買到此藥，具體的 藥品價格和贈藥計劃可以撥打電話010-5957 5778 咨詢 。

近期又有不少新藥上市，文中 匯總了11個癌種的上市新藥，其中見證了6個“首個/首次” ，首次，即意味著“劃時代”的意義，一起來尋找。 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、收藏 。

（如果您有更多關(guān)于抗癌藥物的信息，歡迎在文末留言分享）

文中縮寫對照表

NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局

FDA：美國食品和藥品管理局

ORR：客觀緩解率

DCR：疾病控制率

DOR：反應(yīng)持續(xù)時間

OS：總生存期

PFS：無進展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美樂）

——中國獲批

這是繼奧希替尼后，國內(nèi) 首個 自主研發(fā)上市、全球第二個上市的第三代EGFR藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)阿美替尼用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 非小細胞肺癌 成人患者。

藥物效果 ：阿美替尼II期研究納入244例患者，結(jié)果顯示，阿美替尼二線治療EGFR T790M陽性晚期非小細胞肺癌的 ORR為68.4%，DCR為93.4%。

durvalumab聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑

——美國獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)durvalumab（又稱“ I藥”）聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑用于廣泛期 小細胞肺癌患者 的一線治療[1]。

藥物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）結(jié)果顯示，

胃癌

納武利尤單抗（Nivolumab，Oppo，O藥）（新適應(yīng)癥）——中國獲批

O藥是胃腺癌和胃食道連接部腺患者的 首個 免疫治療藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食道連接部腺癌

肝癌

卡瑞麗珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國獲批

這是在中國獲批的 首個 肝癌免疫療法！

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)卡瑞麗珠單抗用于治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者。

2019年5月該藥在中國獲批治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

藥物效果 ：迄今為止全球規(guī)模最大的用于二線及以上治療肝細胞癌的PD-1單抗臨床研究顯示，卡瑞麗珠單抗的 ORR達到14.7% ；DCR為44.2% ；6個月的OS率為74.4%，12個月的OS率為55.9% 。

nivolumab聯(lián)合ipilimumab ——美國獲批

藥物適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于治療曾用索拉非尼治療的肝細胞癌患者。

藥物效果 ：CheckMate -040研究顯示，接受該組合方案治療的患者：

（1） ORR為31% ，其中完全緩解率（CR）為8%（4/49）、部分緩解率（PR）為24%（12/49）；

（2） DOR為17.5個月 ；在病情緩解的患者中，88%≥6個月、56%≥12個月、31%≥24個月。

頭頸部鱗癌

西妥昔單抗聯(lián)合化療——中國獲批

藥物適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)西妥昔單抗注射液與鉑類和氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M SCCHN）。

藥物效果 ：EXTREME研究納入442例頭頸部癌患者，分為試驗組（西妥昔單抗+順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶）和對照組（順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示

尿路上皮癌

替雷利珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國獲批

這是尿路上皮癌領(lǐng)域國內(nèi)上市的 首個 PD-1單抗。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月該藥獲批治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

藥物效果 ：BGB-A317-204研究顯示，在可評估的101例患者中， 9.9%（10例）達到完全緩解 ，14.9%（15例）達到部分緩解，ORR為24.8%， DCR為38.6% 。且不同基線情況患者均表現(xiàn)出臨床緩解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美國獲批

2月份的藥物匯總文章中提到過，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊預(yù)測可能在2020年上市。終于，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市。

這是FDA批準(zhǔn)的 首個 治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：用于治療既往接受過至少2種療法的轉(zhuǎn)移性 三陰乳腺癌 (TNBC)成人患者。

藥物效果 ：II期臨床試驗顯示：108例既往接受過至少兩次治療的三陰乳腺癌患者的ORR為33.3%，中位DOR為7.7個月[2]。

結(jié)直腸癌

Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗

——美國獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。[3]

藥物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）將220例患者隨機分配至encorafenib與西妥昔單抗聯(lián)合治療的試驗組，221例患者被隨機分配至依立替康或FOLFIRI與西妥昔單抗聯(lián)合治療的對照組：

膽管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美國獲批

這是FDA批準(zhǔn)的 首個 膽管癌靶向療法。

獲批適應(yīng)癥 ：FDA 批準(zhǔn)Pemazyre（pemigatinib）用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[4]。

藥物效果 ：FIGHT-202試驗（NCT02924376）顯示，在107例患者中， ORR為36％， 包括3個完全緩解。 中位DOR為9.1個月 ，其中38例患者（63％）的反應(yīng)持續(xù)≥6個月，7例患者（18％）的反應(yīng)持續(xù)12個月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新適應(yīng)癥）——美國獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)合用于慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的初始治療[5]。

藥物效果 ：E1912試驗（NCT02048813）顯示。試驗組（Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗）相比 對照組（氟達拉濱，環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗）， PFS有顯著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位隨訪時間為37個月后，兩組均未達到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

聯(lián)合泊馬多胺和地塞米松

——美國獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)isatuximab-irfc與泊馬多胺和地塞米松聯(lián)合用于患有多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，這些患者之前至少接受過兩種治療，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑。

藥物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）顯示，isatuximab-irfc聯(lián)合泊馬利度和低劑量地塞米松（簡稱Isa-Pd）治療的 患者疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS為11.53個月，而接受泊馬利度和低劑量地塞米松的患者中位PFS為6.47個月[6]。

卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

niraparib (新適應(yīng)癥）——美國獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)niraparib （ZEJULA）用于對一線鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療[7]。

2017年3月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療；2019年10月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于治療接受過3種以上化療的晚期卵巢癌患者。

藥物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）顯示，在同源重組缺陷人群和所有人群中，niraparib組均有PFS獲益。

寫在最后

希望新藥的上市能給患者們帶來更多的治療選擇，讓抗癌能夠更加順利。開篇提到的6個“首個/首次”你都找到了嗎？

參考文獻

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments

[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc

[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer

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