2016年06月30日訊 美國波士頓邊上的一個生物技術(shù)公司Tesaro火了,股票開市后翻了一倍還多,從$37瞬間飆到$77。這一切都因為公布了它抗癌新藥Niraparib的三期臨床實驗數(shù)據(jù),結(jié)果出人意料的好,肯定會不久上市。
這是生物制藥圈的常態(tài),高風(fēng)險高回報。任何新藥臨床結(jié)果出來之前,誰都不敢打保票,如果失敗,一文不值,如果成功,股價暴漲。在今天之前,Tesaro股價一年之內(nèi)其實已經(jīng)跌了33%,一夜之間咸魚翻身。不知會有多少“專家”跳出來說:“我早就讓你們抄底吧,不聽我的!”
談錢傷感情,咱還是聊科學(xué)吧。
到底是個啥
這是個什么神藥呢?
它名字叫Niraparib,是一個針對PARP基因的靶向藥物,主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌癥,比如卵巢癌和乳腺癌。對了,它是口服藥,所以病人按時在家里吃就好,不用去醫(yī)院輸液啥的。
它效果到底有多好?
今天公布的是針對晚期卵巢癌的三期臨床數(shù)據(jù),而且病人都是化療后復(fù)發(fā),沒有別的好辦法。結(jié)果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌,每日口服Niraparib一次,“中位無進展生存時間”是21個月,而對照組(使用化療)的病人,只有5.5個月。
“無進展生存”是癌癥臨床試驗最常用的指標(biāo)之一,描述的不是病人總生存時間,而是有效控制腫瘤的時間,這段時間內(nèi),腫瘤可能是縮小,也可能是沒變,總之,沒有惡化,病人生活狀態(tài)會比較好,生活質(zhì)量高。
21個月對5.5個月,幾乎是4倍!
當(dāng)然,病人的總生存時間一般會顯著超過“無進展生存”,也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人,平均都能存活遠超21個月,對復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌病人來說,這是很驚人的。
毫無疑問,一旦此藥上市,醫(yī)生和病人都會毫不猶豫選擇,這就是這個藥值錢,股票公司暴漲的根本原因。
黑社會最怕混亂
剛才說了,Niraparib是屬于PARP抑制劑,這是一類針對PARP基因的靶向藥物,它不是對任何癌癥都有效,而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人,這體現(xiàn)了現(xiàn)在常說的癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)療”。
為什么PARP對BRCA突變癌細胞特別有效?
PARP和BRCA是細胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩個主要基因,是守護我們細胞健康的“左右護法”。由于環(huán)境的影響,我們身體里隨時隨地都在發(fā)生DNA突變,但由于這兩個護法的存在,保證了DNA突變后,99.9999%以上都能被順利修復(fù),不然癌癥發(fā)病率會比現(xiàn)在高得多。
但有些人由于先天或者后天原因,細胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變,失去活性,因而他們的DNA突變后修復(fù)概率大大減弱,會快速積累更多的基因突變,這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加。
由于還不完全清楚的原因,BRCA突變后主要影響女性,尤其會導(dǎo)致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%,增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%,最多增加到39%。
BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。
一方面,它是優(yōu)勢,因為它能更快地積累基因突變,進化得更快,更容易產(chǎn)生耐藥性,等等。
但另一方面,它是劣勢,因為已經(jīng)沒有BRCA的癌細胞,如果再沒有了PARP,就徹底失去了修復(fù)DNA的能力,這會導(dǎo)致極度混亂,很快細胞就會死亡,即使癌細胞也不行。由于已經(jīng)沒有BRCA,癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優(yōu)勢,徹底混亂誰都受不了。
最強調(diào)組織紀(jì)律性的是誰?不是普通群眾,而是黑社會。
癌細胞就像黑社會,他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些“不守規(guī)矩”的能力,平時很爽,但BRCA+PARP同時沒有的話,就變成了“自殺性瘋狂”。黑社會,卒。
使用PARP抑制劑,BRCA突變癌細胞會徹底無法修復(fù)DNA,因此崩潰,而正常細胞因為還有BRCA存在,沒有PARP仍然能修復(fù)DNA,只是效果差一些,但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。
Niraparib應(yīng)該會是第二個上市的PARP抑制劑,去年阿斯利康已經(jīng)上市了PARP抑制劑Olaparib(也叫Lynparza),它因為效果顯著被批準(zhǔn)用于BRCA突變的卵巢癌,銷售峰值預(yù)計會達到每年20億美元!
毫無疑問,這是個巨大的市場,因此后面還有好幾個類似藥物在追趕,光在美國就還有Rucaparib(Clovis公司),Talazoparib(Medivation公司)。咱們中國也有,走在最前面的“百濟神州”BGB-290,已經(jīng)在澳洲臨床試驗中展現(xiàn)了療效,希望能盡快在中國開展臨床試驗,惠及患者。
這些藥雖然在某些特性上有點不同,但機理大致相同,最后肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業(yè)角度來說,是挺大的挑戰(zhàn),但對病人來說,選擇多肯定是好事,何況這樣的競爭應(yīng)該會導(dǎo)致藥物價格下降,政府談判的砝碼增加,最終希望醫(yī)保能承擔(dān),不然一個月上萬中國多數(shù)人吃不起。
雖然PARP抑制劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病,但其它癌癥中也有部分?jǐn)y帶BRCA突變,或者別的DNA修復(fù)缺陷,它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯,包括部分前列腺癌,輸卵管癌,胰腺癌,兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中,拭目以待。
年輕女性的福音
PARP抑制劑的成功對年輕女性患者尤其重要。
所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變,但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解,癌癥發(fā)生需要多個基因突變,因此一般要很多年的積累,但如果BRCA突變,會導(dǎo)致基因突變加快,因此這些人年輕時候得癌癥的幾率更大。
姚貝娜,陳曉旭都是年輕乳腺癌患者,后來也都因此去世。從概率上講,她們很可能攜帶BRCA基因突變,如果真是這樣,使用現(xiàn)在的PARP抑制劑,或許會有非常不同的結(jié)果,很可惜,她們沒有等到這樣的機會。
最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌,我很佩服她公開的勇氣,祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應(yīng)該做BRCA檢測,無論結(jié)果如何,都能更好地針對性用藥。
同時,如果年輕女性患者有子女,或者以后準(zhǔn)備生育,這些基因突變的信息還能指導(dǎo)是否需要給子女做類似檢測,以便了解風(fēng)險。
今天這個新聞,心里情緒最復(fù)雜的可能是另一位年輕女性:好萊塢影星安吉麗娜。 朱莉。
這位世界“最性感的女人”,由于攜帶遺傳性BRCA1基因突變,預(yù)測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌,于是她在事業(yè)巔峰期,37歲做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除,39歲又做了卵巢切除,震驚世界。
她的舉動喚起了全世界無數(shù)人對BRCA基因突變,遺傳性癌癥,癌癥篩查的理解,拯救了很多人,絕對是功德無量。
但她自己,或者其他類似的突變攜帶者,如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇,科學(xué)界一直是有很大爭議的。
首先因為87%的概率不是100%,她不一定會得癌癥,而做預(yù)防性切除對身體的損傷是100%。對于朱莉來說,她最大的愿望是“參加子女的大學(xué)畢業(yè)典禮”,因此她不愿意冒險。這是個人選擇,無可厚非。
Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個更難回答的問題:如果癌癥不再是絕癥,這樣做是否還值得?
朱莉做決定的時候,她如果患病,面臨的是手術(shù),化療,效果一般,復(fù)發(fā)率高。而現(xiàn)在,Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人,即使疾病復(fù)發(fā)后,平均還能高質(zhì)量生活兩年。后面還有PD1抑制劑等新型免疫藥物,理論上也會對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物,或許不久大部分BRCA突變癌癥就能被變成慢性病。
假設(shè)朱莉不做手術(shù),60歲真的得了癌癥,那已經(jīng)是20年之后了,科學(xué)的進步很快,萬一到時候有更大突破呢?
新藥新技術(shù),一直是腫瘤患者非常關(guān)心的抗癌利器。
2月份,美中嘉和為大家匯總過2020年以來上市的新藥《2月份的抗癌新藥匯總》,其中在中國上市的藥物有2個,先為大家更新一下這2個藥物情況:
阿替利珠單抗(Tecentriq) ,用于小細胞肺癌;截止4月底,國內(nèi)還不能購買到此藥。
恩美曲妥珠單抗(赫賽萊,Kadcyla) ,用于HER-2陽性乳腺癌?;颊咭呀?jīng)可以在上海美中嘉和腫瘤門診部購買到此藥,具體的 藥品價格和贈藥計劃可以撥打電話010-5957 5778 咨詢 。
近期又有不少新藥上市,文中 匯總了11個癌種的上市新藥,其中見證了6個“首個/首次” ,首次,即意味著“劃時代”的意義,一起來尋找。 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、收藏 。
(如果您有更多關(guān)于抗癌藥物的信息,歡迎在文末留言分享)
文中縮寫對照表
NMPA:國家藥品監(jiān)督管理局
FDA:美國食品和藥品管理局
ORR:客觀緩解率
DCR:疾病控制率
DOR:反應(yīng)持續(xù)時間
OS:總生存期
PFS:無進展生存期
肺癌
甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)
——中國獲批
這是繼奧希替尼后,國內(nèi) 首個 自主研發(fā)上市、全球第二個上市的第三代EGFR藥物。
獲批適應(yīng)癥 :NMPA批準(zhǔn)阿美替尼用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展,并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 非小細胞肺癌 成人患者。
藥物效果 :阿美替尼II期研究納入244例患者,結(jié)果顯示,阿美替尼二線治療EGFR T790M陽性晚期非小細胞肺癌的 ORR為68.4%,DCR為93.4%。
durvalumab聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑
——美國獲批
獲批適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)durvalumab(又稱“ I藥”)聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑用于廣泛期 小細胞肺癌患者 的一線治療[1]。
藥物效果 :CASPIAN研究(NCT03043872)結(jié)果顯示,
胃癌
納武利尤單抗(Nivolumab,Oppo,O藥)(新適應(yīng)癥)——中國獲批
O藥是胃腺癌和胃食道連接部腺患者的 首個 免疫治療藥物。
獲批適應(yīng)癥 :NMPA批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食道連接部腺癌
肝癌
卡瑞麗珠單抗(新適應(yīng)癥)——中國獲批
這是在中國獲批的 首個 肝癌免疫療法!
獲批適應(yīng)癥 :NMPA批準(zhǔn)卡瑞麗珠單抗用于治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者。
2019年5月該藥在中國獲批治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。
藥物效果 :迄今為止全球規(guī)模最大的用于二線及以上治療肝細胞癌的PD-1單抗臨床研究顯示,卡瑞麗珠單抗的 ORR達到14.7% ;DCR為44.2% ;6個月的OS率為74.4%,12個月的OS率為55.9% 。
nivolumab聯(lián)合ipilimumab ——美國獲批
藥物適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于治療曾用索拉非尼治療的肝細胞癌患者。
藥物效果 :CheckMate -040研究顯示,接受該組合方案治療的患者:
(1) ORR為31% ,其中完全緩解率(CR)為8%(4/49)、部分緩解率(PR)為24%(12/49);
(2) DOR為17.5個月 ;在病情緩解的患者中,88%≥6個月、56%≥12個月、31%≥24個月。
頭頸部鱗癌
西妥昔單抗聯(lián)合化療——中國獲批
藥物適應(yīng)癥 :NMPA批準(zhǔn)西妥昔單抗注射液與鉑類和氟尿嘧啶化療聯(lián)合,用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌(R/M SCCHN)。
藥物效果 :EXTREME研究納入442例頭頸部癌患者,分為試驗組(西妥昔單抗+順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶)和對照組(順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶),結(jié)果顯示
尿路上皮癌
替雷利珠單抗(新適應(yīng)癥)——中國獲批
這是尿路上皮癌領(lǐng)域國內(nèi)上市的 首個 PD-1單抗。
獲批適應(yīng)癥 :NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。
2019 年 12 月該藥獲批治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。
藥物效果 :BGB-A317-204研究顯示,在可評估的101例患者中, 9.9%(10例)達到完全緩解 ,14.9%(15例)達到部分緩解,ORR為24.8%, DCR為38.6% 。且不同基線情況患者均表現(xiàn)出臨床緩解。
乳腺癌
sacituzumab govitecan(Trodelvy)
——美國獲批
2月份的藥物匯總文章中提到過,sacituzumab govitecan(Trodelvy) 被nature子刊預(yù)測可能在2020年上市。終于,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市。
這是FDA批準(zhǔn)的 首個 治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。
獲批適應(yīng)癥 :用于治療既往接受過至少2種療法的轉(zhuǎn)移性 三陰乳腺癌 (TNBC)成人患者。
藥物效果 :II期臨床試驗顯示:108例既往接受過至少兩次治療的三陰乳腺癌患者的ORR為33.3%,中位DOR為7.7個月[2]。
結(jié)直腸癌
Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗
——美國獲批
獲批適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。[3]
藥物效果 :BEACON CRC研究(NCT02928224)將220例患者隨機分配至encorafenib與西妥昔單抗聯(lián)合治療的試驗組,221例患者被隨機分配至依立替康或FOLFIRI與西妥昔單抗聯(lián)合治療的對照組:
膽管癌
Pemazyre(pemigatinib)——美國獲批
這是FDA批準(zhǔn)的 首個 膽管癌靶向療法。
獲批適應(yīng)癥 :FDA 批準(zhǔn)Pemazyre(pemigatinib)用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[4]。
藥物效果 :FIGHT-202試驗(NCT02924376)顯示,在107例患者中, ORR為36%, 包括3個完全緩解。 中位DOR為9.1個月 ,其中38例患者(63%)的反應(yīng)持續(xù)≥6個月,7例患者(18%)的反應(yīng)持續(xù)12個月以上。
淋巴瘤
Ibrutinib(新適應(yīng)癥)——美國獲批
獲批適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)合用于慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的初始治療[5]。
藥物效果 :E1912試驗(NCT02048813)顯示。試驗組(Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗)相比 對照組(氟達拉濱,環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗), PFS有顯著改善(HR=0.34, p <0.0001) ,中位隨訪時間為37個月后,兩組均未達到中位PFS。
骨髓瘤
isatuximab-irfc(SARCLISA)
聯(lián)合泊馬多胺和地塞米松
——美國獲批
獲批適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)isatuximab-irfc與泊馬多胺和地塞米松聯(lián)合用于患有多發(fā)性骨髓瘤的成年患者,這些患者之前至少接受過兩種治療,包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑。
藥物效果 :ICARIA-MM研究(NCT02990338)顯示,isatuximab-irfc聯(lián)合泊馬利度和低劑量地塞米松(簡稱Isa-Pd)治療的 患者疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了40% (HR =0.596;p = 0.0010)。接受Isa-Pd的患者的中位PFS為11.53個月,而接受泊馬利度和低劑量地塞米松的患者中位PFS為6.47個月[6]。
卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌
niraparib (新適應(yīng)癥)——美國獲批
獲批適應(yīng)癥 :FDA批準(zhǔn)niraparib (ZEJULA)用于對一線鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療[7]。
2017年3月,該藥獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療;2019年10月,該藥獲FDA批準(zhǔn)用于治療接受過3種以上化療的晚期卵巢癌患者。
藥物效果 :PRIMA研究(NCT02655016)顯示,在同源重組缺陷人群和所有人群中,niraparib組均有PFS獲益。
寫在最后
希望新藥的上市能給患者們帶來更多的治療選擇,讓抗癌能夠更加順利。開篇提到的6個“首個/首次”你都找到了嗎?
參考文獻
[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer
[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation
[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion
[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia
[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc
[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer
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