百時美施貴寶免疫試驗失敗，問題在哪里？(PD-1與PD-L1有什么區(qū)別)

百時美施貴寶免疫試驗失敗，問題在哪里？

2016年08月31日訊 近日Bristol-Myers Squibb（百時美施貴寶公司）宣布他們的免疫實驗失敗，但Big Pharma依然在致力于新藥開發(fā)研究。同時，BMS的股票暴跌。畢竟，制藥實驗的失敗是極其罕見的。

震驚之余，Opdivo與keytruda的決戰(zhàn)也將上演。Opdivo已先后獲FDA批準用于治療晚期黑色素瘤、肺癌、腎癌和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。可以被指定給任何一個患者，包括Keytruda的市場份額。據(jù)Fiercebiotech報道，BMS宣稱，Opdivo已贏得了美國和其它主要市場超過80%的PD-1支出份額。無疑，這是一場實力懸殊的較量。

BMS是一家以科研為基礎的全球性的從事醫(yī)藥保健及個人護理產(chǎn)品的多元化企業(yè)，其主要業(yè)務涵蓋醫(yī)藥產(chǎn)品、日用消費品、營養(yǎng)品及醫(yī)療器械。在美國已有100多年歷史，今天已發(fā)展成為一家年銷售額為200多億美元，遍及世界120多個國家和地區(qū)，擁有54000多名員工的全球性企業(yè)。什么原因讓BMS老馬失蹄？

1.免疫效果的不確定性

加利佛尼亞圣約瑟夫醫(yī)院癌癥預防與治療中心的腫瘤學家Timothy Byun將Big Pharma在腫瘤免疫上的研究描述為“淘金”。認為這項研究對于病人和醫(yī)生來說都是一個令人激動的消息，但他還是認為這項研究的最大的不足是--不確定什么樣的應答才是良好的免疫治療效果。就拿默克的Keytruda和BMS的Opdivo在試驗階段所使用的生物標記探針來說。這些探針被用來選擇病人基于他們的腫瘤細胞如何表達PD-L1.

“目前一共有3或者4種不同的PD-L1化學免疫組織探針。Merck所使用的是其中一種，而BMS所使用的是兩種與Merck不同的探針，”Byun說道?！斑@不是拿蘋果和蘋果去比較。你不能確定兩種使用不同探針所確定的腫瘤細胞是否有相關性。進一步研究，你不知道你應該尋找測試的是癌細胞還是免疫細胞，或者兩者都是?！?/p>

2.生物樣本的篩選不夠重視

當然，還有些人認為失敗原因應該歸結為BMS實驗設計上的失誤--這項研究在患者的挑選上過于草率。

目前只有大約20%的患者患者能夠真正應答免疫治療。這就意味著在對接受免疫治療的樣本的選擇上，需要花費更多的精力。但是，如何確定什么樣的樣本才是合適的，這需要公司在生物樣本的預測研究上花費更多的時間和資金，同時還需要開展診斷性測試。

anssen Research & Development腫瘤標志物研究領頭人和副總裁Nicholas Dracopoli在圣地亞哥會議上表示，目前市面上的159種抗癌藥物也只有20中開展過生物樣本的預測研究以及診斷性測試。

回顧這些為數(shù)不多的數(shù)據(jù)，腫瘤項目前負責人腫瘤學家Michael Kolodziej認為制藥發(fā)展中存在預測生物標本不足的。這次失敗，很大程度上在于Big Pharma制藥公司不肯在確定哪些患者適合免疫治療藥物這個問題上花時間和錢。他表示：“我個人的觀點是，生物標樣的確定是最重要的事?！?/p>

3.沒有現(xiàn)行的行業(yè)標準

在8月11號的巴拿馬圣地亞哥公開精密藥學峰會上Kolodziej談到，目前，當涉及到新穎的免疫療法時，似乎沒有任何人或者組織提出一個藥物發(fā)展策略的標準。

Kolodziej現(xiàn)在是全國醫(yī)療總監(jiān)，F(xiàn)latiron Health健康管理策劃，通過谷歌風投，Roche等公司的支持，開發(fā)了一個腫瘤軟件平臺。

BMS所做的事情，確實很振奮人心。對于很大一部分癌癥患者來說，這是一個新穎的治療方法，然而最終受益的人卻只是一小部分。

Kolodziej表示：“如果你看腫瘤免疫制藥公司的發(fā)展戰(zhàn)略，他們看起來就像是傳統(tǒng)化療行業(yè)的發(fā)展策略。但我十分確信我們有能力找到解決辦法，在某種程度上可以幫助我們確定什么樣的患者適合治療。”

BMS發(fā)言人Priyanka Shah表示“BMS很早就肯定了腫瘤免疫藥物作用的獨特機制，作用與副作用也會與傳統(tǒng)藥物如化療不同。為了證明腫瘤免疫的臨床價值，我們采取了不同的方式來實現(xiàn)研發(fā)這些藥物，如何評估這些藥物的療效，如何設計臨床試驗，如何管理副反應，最終又如何治愈癌癥病人。

這是一個歷史性的時期，腫瘤病人等待新的治療藥物，我們相信我們有空前的機會來改變癌癥治療手段，我們也將繼續(xù)大步向前，幫助更多的人戰(zhàn)勝癌癥?！?/p>

“我們已經(jīng)著手加速批準，突破所有是藥物更快上市的屏障?！盞olodziejs表示。

相信這樣的方法會是一個雙贏的策略，對于沒有取得療效而失望的患者似乎是一個新的希望，同時，也能給醫(yī)藥研究領域帶來新的啟迪。

PD-1與PD-L1有什么區(qū)別

　　什么是PD-L1、PD-1免疫療法?
　　PD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為Programmed Death 1，是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員。以PD-1為靶點的免疫調節(jié)在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。
　　PD-L1抑制劑工作原理
　　PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字 Programmed Cell Death-Ligand 1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結或脾臟的外來抗原產(chǎn)生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1(PD-1)與細胞程式死亡-配體1(PD-L1)結合，可以傳導抑制性的信號，減低T細胞的增生。
　　PD-L1/PD-1抑制劑工作原理
　　PD-1的代表藥有:
　　默沙東的Keytruda(商品名：Pembrolizumab)是在美國第一個上市的PD-1抑制劑，作為二線療法治療晚期黑色素瘤。目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、結直腸癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等領域都在進行腫瘤免疫療法的研究。
　　PD-L1/PD-1藥物Keytruda
　　百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo(藥物名：Nibolumab)，它于2014年獲得FDA首次批準Opdivo進行治療黑色素瘤患者人群。
　　PD-L1/PD-1藥物Opdivo
　　PD-L1的代表藥有：
　　Tecentriq(藥物名：Atezolizumab)是第一個PD-L1抑制劑，也是第一個獲批用于治療該腫瘤的免疫治療藥物，它由羅氏研發(fā)
　　PD-L1/PD-1藥物Tecentriq
　　Imfinzi是由阿斯利康公司研發(fā)的一種PD-L1抑制劑，在2017年首次獲得FDA批準用于局部晚期或轉移性膀胱癌。
　　PD-L1/PD-1藥物Imfinzi
　　日前PD-1抑制劑（Opdivo、Keytruda）已經(jīng)宣布于內地上市，這對很多患者而言無疑是最大的喜訊。但緊接而來的是，面對龐大的癌患人群基數(shù)，內地醫(yī)院（或藥房）是否能及時供應？這是一個急需解決的問題。且免疫治療藥物何時納入醫(yī)保等問題也是目前癌患群體比較關注的問題，可病不等人。
　　世界級海港城-香港，擁有著得天獨厚的地理位置，資本主義制度下的環(huán)境，與國際接軌的醫(yī)療水平，香港綜合腫瘤中心就是依賴如此優(yōu)勢，為更多有需求的患者提供與國際接軌的最新治療方案及藥物，在肺癌、大腸癌、乳癌等重大疾病治療上有著成熟的臨床實力，2015年香港綜合腫瘤中心與維港健康達成戰(zhàn)略合作關系，通過維港健康可直接預約中心的腫瘤科?？漆t(yī)生，在醫(yī)生診斷下患者是否適用PD-1/PD-L1免疫治療更可直接獲知，更可直接用藥。
　　香港綜合腫瘤中心作為亞洲第一家及香港唯一一家日間綜合腫瘤診治中心，提供優(yōu)質和完善的一站式、跨專業(yè)癌癥診斷與治療服務，確保每一位患者均可以得到綜合的專業(yè)意見和最適切的治療方案。最新PD-L1抑制劑Tecentriq被批準適用于尿路上皮癌，據(jù)最新臨床研究，在肝癌的二線聯(lián)合治療中添加Tecentriq，有積極進展。
　　對于大多數(shù)晚期實體瘤而言，生存期延長超過2.5～6個月才能被認為是有臨床意義。PD-1抗體和PD-L1抗體在敏感人群可以輕而易舉地達到上述要求，發(fā)掘預測療效的標志物和設計合理的聯(lián)合免疫治療將是近期腫瘤免疫治療的研究重點。由于PD-1抗體和PD-L1抗體作用機制的細微區(qū)別，以PD-L1抗體為基礎的聯(lián)合治療可能具有更大的市場潛力。

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