52個細節(jié)答疑：官方關(guān)于仿制藥一致性評價的表述(關(guān)于一致性評價)

52個細節(jié)答疑：官方關(guān)于仿制藥一致性評價的表述

2016年09月08日訊 7月26日，國家總局在廣州召開了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價培訓班”，根據(jù)答疑錄音，整理筆記如下。無刪減，力爭客觀。這份答疑整理不是很完美，但很多回答具有實際指導意義。如果對某一內(nèi)容有異議，可以提出來，希望大家可以一起探討，將不一致的聲音變?yōu)橐恢隆?/p>

1. 在1622個品種里面，如何再次申報問題：

答：臨床生產(chǎn)和研制現(xiàn)場核查在本次一致性評價沒有進行單獨制定規(guī)則，規(guī)則一直是在注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場和臨床核查里面使用的，所以執(zhí)行標準應(yīng)當是一個標準，不存在新標準和舊標準的問題，標準是一樣的。

2. 參比制劑的尋找：

答：自制產(chǎn)品為膠囊，但參比為片劑，是否可行？這種改劑型的品種還需進一步研究。

3. 處方工藝、包裝是否必須與原研一致：

答：任何講解中都沒有說要必須一致，這不是一個必須的條件。

4. 是否質(zhì)量一致和生物等效就可以？

答：具體品種具體分析。看他的意思是不用做溶出曲線，但對我們來說，溶出曲線工作做得認真一點、細致一點、找出一個特征的溶出曲線，來對生產(chǎn)質(zhì)量進行可控，也是本次一致性評價的重要內(nèi)容。

5. 如果具有區(qū)分力的溶出曲線進入質(zhì)量標準涉及變更，變更的質(zhì)量標準由哪里批準？

答：最終進入質(zhì)量標準的為溶出度，在溶出曲線上可以找到一到兩個點來制定溶出度。若現(xiàn)在的質(zhì)量標準里沒有溶出度（等于增進項目），或者現(xiàn)在有溶出度，但選擇的指標不是很合適，或者在這次溶出曲線的研究過程中溶出條件發(fā)生改變，這些都涉及到質(zhì)量標準的變更，屬于藥典委員會里的，如果是已經(jīng)上藥典的品種或者是注冊標準的，應(yīng)該是需要聯(lián)系藥典委員會提出變更標準。

6. 阿莫西林膠囊《中國藥典》標準為30min達到80%，但參比制劑的溶出速度很慢，達不到80%，那一致性評價如何通過藥典？

答：該產(chǎn)品為何慢，原因是什么，需要做適當?shù)姆治觯?0min溶出達到80%是否合理。藥典的溶出限度也不一定是非常到位的，以前30min達到80%就算溶出了，但也許當時我們的條件較劇烈，或者在溶出介質(zhì)中加入增溶劑或者表面活性劑。我不知道阿莫西林膠囊的溶出條件，但30min達到80%是否合適，參比制劑的溶出條件與中國藥典的溶出條件是否一致，哪個更合理，這個需要具體分析，分析后才能做出回答。

7. 相同品種收載于日本橙皮，一致性評價可否直鑒收載的方法？

答：到底使用什么樣的方法，使用哪里收載的，什么地方收載的溶出介質(zhì)，或者你所查閱的文獻，都可以作為溶出曲線方法建立溶出介質(zhì)的選擇；溶出度可否直接拿來用，可以用，用完后關(guān)鍵是看做出的結(jié)果是否適合你的品種。

8. 參比制劑批內(nèi)和批間差異較大，第一個取樣點變異系數(shù)大于20%，其余的取樣點也大于10%，如何進行f2的比較？

答：首先第一要確認是否參比制劑是否真的是批間批內(nèi)差異大，或者該差異由你自己的方法產(chǎn)生的，是否是因方法導致批間批內(nèi)差異大。如果方法沒有問題，是區(qū)分力適度的方法，參比制劑確實批內(nèi)批件不均一，那么該樣品實際上是不能作為參比制劑的，應(yīng)該需要換參比。

9. 大規(guī)格與小規(guī)格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同，體外溶出曲線可否只與大規(guī)格進行對比？

答：實際上兩個規(guī)格都要做，雖然處方與工藝完全相同，但他們的主藥含量不一樣；主藥含量不同，有可能體外溶出是不一致的，這還是需要通過實驗來進行驗證。

10. 體外溶出、體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的：

答：體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的，直接做BE風險肯定有點大，但并不是說一定不等效，在這種情況下，我們當然是以BE結(jié)果為最終判斷結(jié)果，即體外的溶出和體內(nèi)的不一樣，但我們也要對該品種建立一個有區(qū)分力的溶出曲線，這跟做BE是兩回事。那么BE算不算？當然還是以BE的試驗為最終的判斷。那么建立４條曲線不完全一致，但有區(qū)分力的，是否可以通過？如果BE通過了并且一致的，而且溶出曲線具有區(qū)分能力，那么我們覺得應(yīng)該是通過的，但是你的溶出曲線對于你以后再生產(chǎn)還是應(yīng)該和你通過BE的樣品是完全一樣的，溶出曲線應(yīng)該是完全一樣的，這樣就能保證以后的產(chǎn)品也是能夠生物等效的。

11. 原料藥的雜質(zhì)譜與原研的制劑比較，雜質(zhì)譜多了兩個小于萬分之一的雜質(zhì)：

答：雜質(zhì)譜的分析，需要跟原研制劑在相同的色譜條件下進行比較，如果雜質(zhì)很小，根據(jù)SOS規(guī)定，只要千分之一以上，就需要標定該雜質(zhì)為何物；若非常小，低于萬分之一的雜質(zhì)，如果萬分之一非常靈敏（萬分之一已經(jīng)到檢測限以下），根據(jù)SOS規(guī)定，萬分之一的需要根據(jù)每天服用的劑量來分析。我覺得這實際上是一個綜合的判斷：與原研相比，你多的雜質(zhì)是什么東西，能不能說明，另外，量是不是相對多，如果量比較大，超過千分之一甚至是千分之二以上，那么你要作出該雜質(zhì)到底是什么東西，是否會影響藥效，是否有毒副作用；如果非常低甚至萬分之一，那么能不能重現(xiàn)，一般萬分之一是一個基本的檢出限，是每一批都能重復出現(xiàn)，還是說只是偶然的情況才出現(xiàn)的，這都需要根據(jù)具體問題來具體判斷。但是如果萬分之一是一個已知的具有毒性的雜質(zhì)，根據(jù)國外藥典，如USP、EP，他們對原料藥的控制，對于已知毒性的，我見到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能說萬分之一我們就控制住了，這個需要根據(jù)具體的雜質(zhì)（是降解的還是過程的），毒性有多大，具體的結(jié)構(gòu)，這都有。所以，我現(xiàn)在不能坐在這里跟你說萬分之一以下的就不控制，或者多了兩個就可以，這個現(xiàn)在很難說，需要你自己進行進一步的研究。

12. 境內(nèi)使用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)，在美國、歐盟、日本上市的藥品，原境內(nèi)上市申報資料是2005年上報的，其與最近獲批的申報資料有些區(qū)別，這是否會影響到審批結(jié)論：

答：問題寫得不是太具體，我覺得可能是說國內(nèi)注冊資料和國外最新的注冊資料是有區(qū)別的，對于這一點上，實際上，我理解的是現(xiàn)在強調(diào)的是注冊上的許可，同時又強調(diào)同一條生產(chǎn)線，使用的是相同的處方工藝和相同的管理來生產(chǎn)的制劑，通過一致性評價來證明這個是一致的，這是前提。在申報資料上的區(qū)別，我不知道你是不是在歐美新的有工藝的變更，該變更的工藝是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，道理上你應(yīng)該是借這次一致性評價把國內(nèi)上市資料和國外上市的資料一致的是前提，如果涉及到補充申請注冊，這次也要把全部相關(guān)的要加上評價的結(jié)論，一致的結(jié)論前提是這些質(zhì)量都是一致的。

13. 一致性進口注冊是六月出臺的，國外參比制劑是在六月之前購買的，那么這些6月之前購買的參比制劑是否能用于藥學研究？

答：我覺得如果它符合各種要求，只是時間上的問題，那么你做研究是沒有問題的，只要你保證你使用這個東西的質(zhì)量，做研究是可以的。

14. 關(guān)于一致性評價生產(chǎn)檢查批是否可用于上市銷售？

答：如果一致性評價的批次是安全有效的，且產(chǎn)品都是在合法合規(guī)的前提下生產(chǎn)的，那么是可以上市銷售的，沒有說不能。

15. 參比制劑的規(guī)格：橙皮書里收載的規(guī)格與本廠或企業(yè)生產(chǎn)的不同，有的是收載的是大規(guī)格，做的是小規(guī)格，有的是收載的是小規(guī)格，做的是大規(guī)格？

答：這個問題還有包括劑型的不一致，統(tǒng)一的來看的話，就是說存在問題。這個問題剛才也講到，并沒有明確的結(jié)論，而是還需要研究，并且我們得到的信息比較少，所以我們不知道你的規(guī)格的審批或者劑型的審批的合理性在哪里，所以建議大家先備案，還有一個問題，我可以同時選美國的，也可以同時選歐盟的，那是不是可以，我覺得這個最好有一個先后順序，在備案的時候要說明首選的是什么。

16. 按照總局文號，07年10月1號前批準上市的，需要在在18年之前完成一致性評價，那么我10月1號之后獲得上市許可的，是不是不需要在18年底完成上市申報，如果在18年之后是否就不受理了？

答：文件里說得很清楚，對于2007年10月1號前批準上市的，要在18年完成。實際上，對于這些品種，尤其是我們在287個目錄當中強制性要求，當然，你在做的過程中如果有各種情況的發(fā)生，也可以到2021年，這些特殊情況如臨床試驗，這個是需要時間的。另外，扣文件的字眼的話，10月1號之后的，并沒有要求你在18年底完成，這個是沒有問題的。但是，實際上大家都知道，對于一致性評價，還有好多好的政策，如果人家完成了你沒完成，在市場上是否會不利，所以這一塊雖然我們沒有強制要求；另外，文件剛出臺時，也有人問有些品種不在范圍內(nèi)，那是否這些品種不能參加一致性評價？其實不是的。

17. 一致性進口：

答：一致性進口是我們總局為了大家開展藥學研究，其中也包括一致性評價，而出臺的政策，無論是用于仿制藥還是一致性評價，我這里有一個國外的藥品，如果有證是一種情況，但如果沒有證、在國內(nèi)沒有上市許可的出去買有多方不便，大家關(guān)注到一致性評價文件征求意見稿和最終發(fā)布稿之間是有很大的改變，我個人認為主要的改變是將原來制約這件事的很多瓶頸都去掉，那么這里面就涉及到兩個問題：對于進口對照藥品的國外獲準上市證明自己（可提供國家藥品上市合法的證明文件、盡快上市的藥品進口說明書或國家藥品監(jiān)管部門網(wǎng)站公開信息的）他的問題是這三項是都要還是自己選擇，我個人覺得是三項里每一項都可以，當然你三項都獲得是最好的。

18. 一致性進口申報材料提交通道什么時候打開，廣東省對提交資料有哪些，是3選1還是1+2選1？

答：這個問題是給我們省局提的，很有針對性，需要跟省局去對接。

（針對有參比的參比制劑，但是參比制劑的原廠商不提供他的廠商證明，換句話說它沒有跟國內(nèi)進口的或原產(chǎn)地的承諾，這個承諾需要我們這些仿制藥企業(yè)去讓原研藥企業(yè)提供一個進口的藥品和原產(chǎn)國藥品一致的承諾，這個承諾實際上在參比制劑申報的過程中需要提交的。）

19. 我能查到很多標準，但是這些標準之間的方法差異較大，如何選擇？不同介質(zhì)使用的對照品溶液的配置方法如何選擇？

答：這些所選的文獻參考或者所用的，都是應(yīng)該由企業(yè)這邊來決定的，包括一致性評價這樣的工作，你做的那些實驗，不管是體內(nèi)的還是體外的，你的目的就是為了向?qū)徟鷨T證明你的產(chǎn)品與原研或者參比是一致的，并不是我們要設(shè)定一個限度，然后達到這個限度就可以，沒達到這個限度就不行。像不同溶出度介質(zhì)的選擇，不同溶出度所選對照品溶液的選擇，可能一種品種可以，但是換一種品種這個方法就是不可以的，所以我們對于這些方法或者參數(shù)選擇時遵循著一定的基本原則，沒有說是通用的選擇方法。

20. 美國參比制劑RLD一般都是大規(guī)格，同廠家的小規(guī)格是否可作為一致性評價？

答：（這個問題不是我講的，但是我可以把我的理解告訴大家）首先，我們在選擇時應(yīng)該遵循指導原則以及目前出臺的各種文件，我們做一致性評價參比制劑選擇首選的是原研，這里，如果同劑型同規(guī)格，從方法上來說，理論上比較的誤差是最小的，所以我們沒必要因為他在國外的大規(guī)格是RLD那我們就只選大規(guī)格，明明有小規(guī)格、有同規(guī)格的我們不選。參比制劑的選擇也是應(yīng)該把握它的原則，不能說我就只選RLD而其它規(guī)格的就不行。

21. 三批參比存在差異，怎么確定曲線？做到三批是平均，還是怎么選？

答：如果參比差異非常大，那么首選應(yīng)該懷疑這個品種是否能當參比。

22. 建立方法是采用哪種樣品，是參比制劑還是自制的仿制制劑？

答：其實剛才的PPT里講到了，我們開展的預實驗建立方法采用的是參比制劑。

23. 藥檢所所用到的參比制劑由企業(yè)提供還是藥檢所自己解決？

答：審核時的參比制劑由企業(yè)提供。

24. BE實驗中，性別的比例如何執(zhí)行？原研的FDA審核報告中說該產(chǎn)品沒有性別差異，那么在實際的試驗時性別比例應(yīng)該如何要求？

答：我剛才講到我們?yōu)槭裁丛谑茉囌哌@方面會有所調(diào)整，就是說有實驗數(shù)據(jù)表明，受試者中女性的變異性比男性大。原研審批報告中同一種藥物在性別方面沒有差異，是指他的AUC和Cmax沒有差異嗎？女性受試者變異情況比男性大，因此從統(tǒng)計學角度來說，是需要一定的比例差異的。另外，F(xiàn)DA審核報告中，新藥評價和仿制藥評價的目的是不一樣的，因此實驗設(shè)計可能會有一些差異。女性受試者的比例我們沒有做嚴格的限定，主要看的是適應(yīng)癥、藥物的藥理作用、將來適用的人群是怎么樣的，如果是一般的人群，那么我們就規(guī)定一個適當?shù)谋壤?，沒有確切的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在的指導原則也只是一個引導性的，就是說盡量提供一個有代表性人群的數(shù)據(jù)。

25. 有一個具體的藥物，人體吸收率較低，國外采用的指標進行一致性評價，那么我們是否也可以采用這個？

答：我覺得國外的一些指導原則參考我們是可以借鑒的，你要結(jié)合你自己的品種，實驗設(shè)計時一定要以臨床療效評價為指標，要結(jié)合患者實際用藥的情況。那么你選擇的這個指標夠不夠完備，是不是足以說明臨床的療效，還是要根據(jù)這個藥物的藥理作用、臨床作用的機制是什么、臨床觀察中有哪些指標可以參考。就是說國外的指導原則可以作為參考，只是作為申請人你對你自己的品種最為了解，對他將來的臨床療效可能會有一個預期，這個時候你要發(fā)揮你的主觀能動性參考國外的指導原則。

26. 溶出曲線的穩(wěn)定性考察是做一條還是多條、考察參比制劑的穩(wěn)定性是一批還是多批？

答：今天上午我說了，之所以考察溶出曲線穩(wěn)定性，是對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的產(chǎn)品。前期我們會查閱一些文獻，如果有報道說這個不是很穩(wěn)定，那么你就要小心了，就要多做一些工作了；但是如果是很穩(wěn)定，可以先做一條試一下，做一條比較苛刻的，如強酸，看變化是否大。其實，我們不是要求你溶出穩(wěn)定性是一個必做的，對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的；但是如果你不放心的話，你最好做一下，我們也不是要求你各個曲線都做，為了心中有數(shù)，你可以做一條或者多條，這個沒有強制要求，因為這個本身就是為了你后面的復核做基礎(chǔ)的，所以我們沒有必須非得你做，必須做一條或者必須做四條，或者更多更少。如果很穩(wěn)定，你也可以不做，如果你很有信信心的話。另外，參比制劑是一批還是多批？如果你就（只）買了一批，也不可能要求你做多批，另外，做多批的目的也就是考察參比批間的均一性和整體的穩(wěn)定性。所以沒有一個強制的標準，這個都是大家自己在研究過程中判斷的。

27. 對于特殊的品種，如有重要提取物的，像這些具有中國特色的制劑，為什么要進行一致性評價？

答：雖然這些品種是中國內(nèi)的制劑，但是它的療效與質(zhì)量能否得到保證。跟誰評價，跟誰一致，這個不是說一定要有一個固定的模式。問題里說，國家局有沒有公布一些建議，或者資料？其實這些特殊的制劑，應(yīng)該是你企業(yè)自己是評價的主體，你對你自己的產(chǎn)品應(yīng)該是最了解的，怎么能保證質(zhì)量和療效，這應(yīng)該是你自己提出一個評價的方案，所以我們企業(yè)應(yīng)該動腦筋，而不是你讓我怎么做我就怎么做，其實每個品種都不一樣，每個品種都有他的特殊性，所以我們不可能給每一個品種都給一個固定的模式說這個品種就這么做，例如復方甘草酸苷片，我知道它有浸膏等等非常復雜的，那么你肯定不能說也去做四條溶出曲線，這根本沒法做，那么怎么評價呢？他的質(zhì)量是否可控呢，目前市場上有30多家企業(yè)生產(chǎn)，那么這30多家肯定都不是一樣的，有的外觀也不一樣。那么怎么讓所有的都有一樣的，這個應(yīng)該是各個廠家自己或者協(xié)會發(fā)揮作用，對這個品種提出一個可行的評價方法，如控制質(zhì)量，甘草浸膏它的含量包括它的指紋圖譜、工藝的固定等等的控制。這些不能用常規(guī)的評價方法，所以我們希望企業(yè)對這個產(chǎn)品能夠先提出一個評價方案，實際上也是通過這個一致性評價工作來提高我們的質(zhì)量、提高我們的療效。這么年的產(chǎn)品在市場上的反饋情況、在醫(yī)院的療效等，都可以廣泛的征集使用單位的臨床醫(yī)院的反饋情況，這都可以作為你的產(chǎn)品是否在質(zhì)量較安全有效提供一些依據(jù)吧。然后質(zhì)量標準的提高，像這些特殊的品種都有特殊的評價方法，所以需要我們企業(yè)動腦筋，每一個評價方法都是需要自己提出的，你們也可以跟相關(guān)的工作單位聯(lián)系，討論一下，提出一個可行的并且有說服力的評價方法，然后開展相應(yīng)的工作。然后一致性評價組再組織相關(guān)專家對你的方案進行評估?，F(xiàn)在我們老師不能給你一個比較滿意的回答，說你這個品種該這么做，這個不是很現(xiàn)實的。

28. 參比制劑備案繁瑣、時間長，影響企業(yè)的工作進展，可否進行簡化？

答：我在這里澄清一點，參比制劑的備案并不是說你一定要備，必須備，不備就不能進行后續(xù)的工作。這個是沒有關(guān)系的，換句話說，假如國家已經(jīng)公布參比制劑的目錄了，那還需要大家備案嗎？不需要。所以無論是參比制劑的備案還是協(xié)會的推薦、以及原研企業(yè)或者國際公認的仿制藥企業(yè)來進行自主申報，主要都是一個多措并舉，很多不同的情形不同的主體，都是為了更快的獲得參比制劑的信息，我相信如果大家獲得的渠道信息全都是一樣的，充分的文獻數(shù)據(jù)，那么經(jīng)過專家審議，那么就很容易達成共識。如果大家報上來的東西參差不齊，那么如果大家報上來的東西越多，那么這個情形也就越復雜。另外，據(jù)我了解，一些下了比較大的功夫備案的企業(yè)，并沒有等參比制劑公布就開始開展相關(guān)的工作了。所以參比制劑備案60個工作日也不是就一定能下來，因為我們目前面臨的情形是相當復雜的。

29. 相同品種，幾個企業(yè)聯(lián)合弄國家局認不認可？

答：我也不好說國家局認不認可，但是據(jù)我所了解，國家局是鼓勵產(chǎn)業(yè)搞同盟的，也不見得就你一家或每家都在做，那你可以搞這種交流，但是你不能大家就這一套資料就想報下來，我個人認為這樣是可以的，研究的研究、交流的交流、共享的共享，但是你們最終肯定是在各自的生產(chǎn)線上做，各自做自己的BE實驗，幾家聯(lián)合企業(yè)可以報一個文號，但是你不能因為你們是一起的，都一樣的，所以批一個就要批三個。

30. 一個品種有三家通過一致性評價工作招標采購沒有通過一致性評價的藥品，一個品種是07年批準的1類新藥？

答：1類新藥是1點幾類的，如果是1.1類的，那你就是原研了，那還做啥一致性評價；如果你不是1.1類的，那就有多種情形，但總局的公告都寫得很清楚，凡是和原研不一致的都需要做，只是做的節(jié)奏是不一樣的，比如2018年內(nèi)應(yīng)該干什么。另外這里還帶有另外一個問題，我是注射劑，你們?yōu)槭裁床灰易?？沒有不讓大家做，注射劑也是鼓勵大家做，但是具體的目錄出臺是分階段進行的，我們先做口服的，一是大家都比較關(guān)注，二是大家都知道口服有一個吸收的過程，一般吸收過程對療效都是有較大的影響，所以我們先做口服的。

31. 如果大規(guī)格做BE了，那么相應(yīng)的小規(guī)格申請豁免還需不需要相關(guān)的信息？

答：大規(guī)格做了BE，小規(guī)格也要做溶出曲線，要證明跟它是一致的。關(guān)于規(guī)格，我們今天也說了，你首先是處方必須是完全一樣，比例是等比例改變的，是可以的。你要是將你的小規(guī)格跟大規(guī)格做BE試驗的相關(guān)信息都要做了，不是說大規(guī)格做了小規(guī)格都不用考察了，這個是不對的。你的小規(guī)格必須也要做相關(guān)的跟大規(guī)格的溶出曲線等的考察都應(yīng)該做。

32. 大規(guī)格已完成了還沒拿到批件，已經(jīng)上市的是低規(guī)格的，現(xiàn)在申請增加的高規(guī)格的已經(jīng)完成了BE試驗，那么低規(guī)格的是否可以豁免？

答：首先完成BE試驗就要有詳細的是試驗數(shù)據(jù)，另外要有給你批準了的高規(guī)格的（即拿到批件），你還要證明你的低規(guī)格與高規(guī)格的處方是完全成比例的。首先你得拿到批件，不然僅是做完BE試驗是不夠的。

33. 不同規(guī)格，有的規(guī)格在槳法50rpm就可以達到平臺（即全部溶出），但其它的20mg規(guī)格需要75rpm，也就是這兩個曲線是不一致的，那么這兩個規(guī)格中的10mg的能否豁免BE試驗？

答：首選要確認處方是否一致，如果是一樣的只是大小的不一樣，那溶出曲線應(yīng)該是一致的，但現(xiàn)在溶出曲線一個是50rpm一個要75rpm才能溶出，說明你的工藝應(yīng)該是有些不一致。那么在這種情況下是不能夠說明10mg是可以豁免的，申請豁免的理由應(yīng)該不是很充分。

34. 預實驗是否需要備案？

答：是的，需要。預實驗也是需要委員會的批準并且備案，還需要在臨床實驗公示平臺上面公示。

35. 如果預實驗失敗了，是否仍需要重新備案？

答：是的，每一次臨床實驗都需要同樣的對待、同樣的備案，由委員會的批準、然后公示、再進行實驗。

36. 預實驗的BE報告是否也按照新的標準、新的CDE格式提交？

答：這個沒有嚴格的規(guī)定。

37. 如果已經(jīng)獲得了臨床批件，是否還需要備案？

答：我不知道為什么會有這樣的疑問，這兩者是相輔相成的，有臨床批件了也可以備案，這并不影響臨床實驗的開展。

38. 對于需要進行工藝變更的情形一致性評價申報資料要求進行變更后，工藝和參比制劑的研究，而變更工藝的補充申請需要變更前后變更后空間的研究，故本次一致性評價變更工藝是否涉及需要進行變更前、變更后和參比制劑三者之間的研究？

答：對于一致性評價來說，任何變更的目的都是要將你變更后的產(chǎn)品和參比制劑進行研究，看他們是否一致，那么變更前的肯定就不用再研究；但若不是一致性評價方面的工作，僅是你報補充申請，那么你需要對變更前和變更后的產(chǎn)品進行研究。就看你用來干嘛。

39. 開展溶出曲線人員是不是需要資質(zhì)認證？

答：剛才也講到，人員是影響實驗結(jié)果的一個因素，那么人員肯定是需要經(jīng)過培訓的，至于經(jīng)過什么樣的培訓就覺得他能適合開展這方面的工作，這個是由企業(yè)自己來決定的。

40. 溶出曲線可否采用F1小于15這種差異因子的方法來評價？

答：是可以的。不僅差異因子，活性依賴法也可以。你用什么樣的方法，或者跳出這樣的方法用其他的方法，都行，但是你要說清楚。我們用相似因子法，因為大家都熟悉、都在使用，你就不需要做太多的解釋，F(xiàn)2大于50就可以了，我們就認為是相似的；對于其它我們不熟悉的方法，你就要解釋清楚：首先你要讓審評員明白這個方法是適用的，然后你才能使用。

41. 藥物在ph1.2的介質(zhì)中不穩(wěn)定，即1小時內(nèi)可能會降解2%，該怎么去研究？

答：剛才也說了，對于溶出曲線的研究的時候，一定要在人體內(nèi)不同器官、不同部位的溶解變化，而且他考察的是仿制制劑與參比制劑之間的差異，那么，如果我們有降解，那原研或者參比制劑是否也有降解，我們是不是和他降得一樣，畢竟體外這一塊與體內(nèi)還是有差異的：在體內(nèi)降解，很可能是溶出多少他就是吸收多少，來不及降解。所以這里遵循一個原則就可以了，你做到和參比制劑或原研制劑一樣的溶出行為就可以了。

42. 仿制制劑與參比制劑的外形尺寸上有差異，比如一個是圓形片、一個是異形片？

答：這種外形的差異，包括顏色的差異（如一個包衣一個沒有包衣），這些都不是本質(zhì)的原因。我們要考察的是他的質(zhì)量與療效的一致，差異沒有關(guān)系，只要最后的療效一致就行了。

43. 怎么建立一個有區(qū)分力度的溶出曲線？

答：這不是一個太容易回答的問題。在藥物研發(fā)包括溶出方法的建立過程中，都是很難詳細說明的。我只能舉個例子：以轉(zhuǎn)數(shù)為例，假如我最后選擇了75rpm，籃法75rpm是可以的，那為什么要選擇75rpm你要說清楚，我將50、75、100這三個都做了，75是區(qū)分力最好的，那么75就是目前我們所有考察的方法中區(qū)分力最好的，那么選擇它就是有理由的。

44. 如果有進口的原研，一定要有工藝與原產(chǎn)地的承諾，這個承諾如何獲得？

答：可能是我剛才講的時候沒有講清楚，這個是指的是原研企業(yè)他自己申報我要作為參比制劑時候，我們需要他要提供這樣的承諾，必須承諾生產(chǎn)國與原產(chǎn)國完全一致。地產(chǎn)化的藥品也是有這樣的問題，你要有跟原研是完全一致的證明，這個都是由原研企業(yè)和原研地產(chǎn)化企業(yè)來提供這個承諾。

45. 按照藥品注冊管理辦法，仿制藥品申報的時候藥學階段的參比制劑是否需要報備？

答：目前來說，參比制劑的備案程序只對一致性評價。

46. 不同規(guī)格怎么辦，改了劑型怎么辦？或者說不算大的改劑型算小的改劑型，如普通片劑改為分散片或腸溶片？

答：這些問題的復雜性在于，完全一樣的、能夠找得著的、不同比例的怎么去做，也就是買不到怎么辦、要買多少量。有些改劑型的，如膠囊改成片劑，那我是拿不同劑型的去對標、做BE，還是說這種是屬于找不到參比制劑范疇，因為從藥學等效的角度來說，片劑和膠囊是不等效的，雖然他們可能屬于臨床可替代，但不算藥學等效，這是一種情形。另外，我們還有另一種情形，當年我們可能有某些商業(yè)上的想法，或者想借助于臨床方面的優(yōu)勢，所以最后做了各種各樣的改變，比如一個明明很容易溶解的我非要做成一個分散片、不需要做腸溶的我們非要做成腸溶片，這個時候，一致性評價來臨了，大家就會很糾結(jié)：我們能不能拿普通片作為參比制劑，如果能做那就是不是能做BE了，如果不能做那是不是要走臨床有效性了，所以這些都是需要研究的，這是第一點。第二呢，按照現(xiàn)在的指導原則的定義，原研我們是顧不上原研的，但確實是國外沒有的、國內(nèi)首創(chuàng)的，而且甚至有些品種賣得還比較好，那么這些品種能不能作為原研或參比呢，這就是新的問題了。還有一些品種是普藥中用得比較多的、但國外已經(jīng)沒有了，或者說現(xiàn)在國外本來就沒有不但我們國內(nèi)有幾百家，而且根據(jù)現(xiàn)有的資源，也不知道誰當首仿，這些都是需要研究的。參比制劑太復雜了，因為按照我們新的注冊分類，或者說美國84年有的仿制藥法案以后，我們當時也和他們采用同樣的仿制要求，有可能就沒有現(xiàn)在的這些問題了，幾種質(zhì)量的問題怎么解決肯定是復雜的，這些有些是稍微改改的，有些是改得很多的、國外完全找不到可以對比的產(chǎn)品，還有一些產(chǎn)品，像有些化藥，給個化藥文號，但明明是個生化藥，而且是個多組分的生化藥，不是我們這種簡單的合成出來的或自己發(fā)酵出來的，當時可能也是給了一些化藥文號，那這算不算傳統(tǒng)意義上的化藥，要不要評，這些都是下一階段需要研究的一個問題。

47. 國辦發(fā)8號文中說，找不到參比需要進行臨床有效性試驗，那么是先開展藥學研究還是直接進入臨床有效性試驗？

答：文件中說得很清楚，對于找不到參比的需要開展臨床有效性試驗，這又分為兩種情形：一、不涉及處方工藝的變更，那么下一階段可以通過備案開展臨床有效性試驗，什么都沒改過，不涉及處方工藝的變更，你現(xiàn)在是什么樣子，將來還是什么樣子，只是做做臨床有效性試驗，那么就不需要開展藥學研究；二，涉及處方工藝的變更，那么需要按照現(xiàn)有的注冊管理辦法做一個補充申請，補充申請怎么做你就怎么做，需要先提交、審批、再臨床。

48. 開展臨床有效性試驗是按照切入試臨床有效性試驗還是上升質(zhì)量的一致性評價？

答：今天下午李玉老師已經(jīng)說得很清楚，他的報告里面有。

49. 若前三家都通過了臨床有效性試驗的，那其他的企業(yè)怎么做，能不能選擇前三家里的某一個當參比？

答：個人覺得有點晚。三家臨床試驗都做完了，可能我們給的時限是2021年，至于我們目前的參比制劑怎么推，按照現(xiàn)有的指導原則該怎么做，我們的臨床工作也不斷的完善，下一階段我們也要考慮國家仿制藥的橙皮書的制定，橙皮書怎么制定、哪些可以當參比，我相信那一階段我們都會集中的考慮，那個時候再來回答這個問題就會更加的確切了。

50. 買來到參比制劑的期限肯定小于他的有效期，所以參比制劑的穩(wěn)定性需要做多長時間？是否按照長期0、3、6、9、12、24每個月都做？

答：這個其實今天上午也講到了，參比制劑沒有穩(wěn)定性，只有溶出曲線，為了防止你買的參比制劑將來在復核過程中有差異，所以需要做穩(wěn)定性考察（溶出曲線），在參比制劑買回來了之后因預實驗需要會做一次溶出曲線，然后在做的預實驗的過程中，比如再過個一兩個月可以又做一次參比制劑的溶出曲線，看看參比是溶出曲線有沒有差異，不是說拿參比制劑去做穩(wěn)定性試驗，并且在我們的申報資料的要求里也沒有參比制劑穩(wěn)定性的考察，只是當你的處方工藝改了之后你要做一個穩(wěn)定性考察。參比制劑是不需要穩(wěn)定性考察的，只是為了復核，對溶出曲線進行再次重復試驗。

51. 本公司生產(chǎn)的仿制藥用到的原料藥是本公司生產(chǎn)的，那原料藥需要哪些相關(guān)實驗或注意事項？

答：你自己生產(chǎn)的原料藥那你就可以做更深入的研究了，也許你在原來申報的時候就已經(jīng)有些研究了，但可能是不夠的，在新的你查到的原研的和參比的文獻報道后，對他的晶型、粒度等信息作比較，你自己的原料藥做起來更方便，如果拿不到原研的原料藥，那可以自己根據(jù)文獻信息做一些晶型研究等等。另外，像歐洲藥典等的雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)等都做得比較細致，有些產(chǎn)品做出十幾種甚至更多的有關(guān)物質(zhì)，所以從原料藥的源頭控制，你的有關(guān)物質(zhì)等是否能達到國外的要求，這些都是你可以開展的相關(guān)的研究。你做的越多，對他的了解越深入，那么你通過的把握也就越大。

52. 一個緩釋品種在選擇參比制劑時，原研已停產(chǎn)，只有一個相同劑型相同規(guī)格但釋放機理不一樣的制劑，那可否作為參比制劑？

答：這里面涉及到釋放機理的問題，我們看到我們給出的指導原則都是口服固體制劑，緩釋制劑相對來講比較復雜，業(yè)界里也經(jīng)常討論這事，比如緩釋制劑與普通制劑的釋放機制不一樣，那我為什么要和你的曲線相同，或者說我的曲線就是不同但是體內(nèi)是相同的，這些問題在我們的前期探索過程中都是很困惑的，雖然這個說法正確的，但是若不用曲線去定，特別是緩控釋制劑或其它特殊品種或制劑工藝，曲線一致療效就一致是很難下這種結(jié)論的，F(xiàn)DA也沒有說仿制藥中，特別是緩釋制劑，大家的釋放機制都要求必須是一樣，并不是以這個為藥學等效的關(guān)鍵點，釋藥機制是可以不一樣的。所以緩釋制劑要做的話就需要做BE，BE做不了就需要做臨床試驗，光從溶出曲線角度不足以證明他的等效。

關(guān)于一致性評價

藥物一致性評價，是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中的一項藥品質(zhì)量要求，即國家要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量和療效一致。具體來講，要求雜質(zhì)譜一致、穩(wěn)定性一致、體內(nèi)外溶出規(guī)律一致。

藥物一致性評價，即藥品一致性研究，就是仿制藥必須和原研藥“管理一致性、中間過程一致性、質(zhì)量標準一致性等全過程一致”的高標準要求。來源：《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，明確要求的未通過藥品質(zhì)量一致性評價的仿制藥將不予再注冊和注銷其藥品批準證明文件。

藥物一致性評價

一致性評價是怎樣進行

持續(xù)更新更正中

由于CFDA關(guān)于仿制藥上市的標準一直在變化，因此對于仿制藥的上市不同時間采用的是不同的標準，本文試著梳理一下！

在2015年之前：國外廠家有的產(chǎn)品，國內(nèi)其他廠家也有的藥品，一家新公司再想上市這個產(chǎn)品，這種新藥稱為四類新藥，不要做三期臨床，48例生物等效性實驗（ BE 英文全稱 Biomedical Engineering）即可。

國外公司有的，國內(nèi)其他廠家沒有的，一家公司想生產(chǎn)，那么稱為三類新藥，也叫首仿藥物。需要做三期臨床，一般不少于240例患者，一半用原研藥片，一半使用仿制藥品，看兩組患者之間的療效差異，三期臨床證明仿制藥有效就可以上市！也就是說這種三類新藥只做了三期臨床，沒有做等效性實驗！

跟據(jù)2018年的新規(guī)，現(xiàn)在新藥上市需要：先做等效性，再做臨床！那么對于2018年上市的三類新藥，其實是缺一個等效性實驗的，所以現(xiàn)在CFDA又出了新規(guī)，仿制藥品一致性試驗！

仿制藥一致性的意義包括兩方面，一是 藥學 等效，另一個則是 生物學 等效，進而達到與原研藥的臨床療效等效，實現(xiàn)對原研藥的替代。

企業(yè)從開展到最終完成一致性評價需要經(jīng)歷多個步驟，包括參比試劑遴選和采購、藥學研究、BE試驗、提出一致性評價申請等，其中核心步驟為藥學研究和BE試驗。

藥學研究涉及了原料藥晶型和粒度研究、制劑處方和工藝、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性等方面，最終達到與參比制劑體外溶出行為一致，如果不一致還需要進行處方工藝變更研究。

在藥學研究完成并確認一直之后，則可以進行BE試驗。BE試驗的最終目標是要使受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)，通常選擇藥代動力學參數(shù)Cmax和AUC進行評價。

在完成BE試驗并確認生物等效之后，就能夠進行資料整理并上報CFDA申請進行一致性評價。

對于已在歐盟、美國或日本上市仿制藥，在國內(nèi)進行一致性評價時則享受到了較大的政策紅利。CFDA也在100號文中提出，對于已在國內(nèi)上市的品種，可分為采用同一生產(chǎn)線同一處方工藝生產(chǎn)以及生產(chǎn)線或處方工藝不一致的兩大類。前者可以以境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料為基礎(chǔ)提出一致性評價申請，CFDA審評通過后可視同通過一致性評價；生產(chǎn)線或處方工藝不一致的品種，在CFDA審評通過后變更處方工藝，也可視同通過一致性評價。對于已在境外上市但未在國內(nèi)上市的品種，無種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數(shù)據(jù)等技術(shù)資料向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出上市申請，審評通過的視同通過一致性評價。

該流程的最大優(yōu)勢在于能夠以境外上市申報的生物等效性研究和藥學研究數(shù)據(jù)進行一致性評價申請，免去了藥學研究和生物等效性試驗這兩個核心步驟，至少可以省去近18個月（藥學研究+BE試驗）的時間，能夠為企業(yè)節(jié)省大量的經(jīng)費和時間，有助于在同品種一致性評價的競爭中處于領(lǐng)先地位。另一方面，美國、歐盟和日本的仿制藥審評較為嚴格，同時FDA也會對臨床試驗機構(gòu)或CRO進行審計，其BE試驗結(jié)果絕大多是真實和規(guī)范的，能夠較為順利地轉(zhuǎn)報國內(nèi)并通過一致性評價。我們也可以看出，目前擁有海外ANDA文號較多企業(yè)如華海藥業(yè)就按照此路徑進行了國內(nèi)品種一致性申報，在申報品種的數(shù)量上遙遙領(lǐng)先。

按照CFDA發(fā)布的流程，一致性評價申請需要經(jīng)過接收、形式審查、立卷審查、有因檢查、審評和發(fā)布審評意見等步驟，并要求審評工作應(yīng)當在受理后120個工作日內(nèi)完成。

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