癥狀:頭暈耳鳴,心悸氣短,腰酸腿軟,畏寒肢冷,尿頻,夜尿多,或下肢麻木不仁,舌質(zhì)淡,苔薄或無苔,脈沉細(xì)。
治則治法:健脾益氣,補(bǔ)腎生髓。
方藥:十四味建中湯加減。黃芪20g,茯苓20g,白芍15g,黨參15g,熟地黃15g,白術(shù)10g,麥冬10g,附子(先煎)6g,肉桂6g,肉蓯蓉10g,法半夏10g,甘草6g。加減:腰痛下肢麻木,加雞血藤30g,川牛膝12g以活血通絡(luò);腹脹便溏,加吳茱萸3g,補(bǔ)骨脂30g以溫中補(bǔ)陽。
巨幼細(xì)胞性貧血是由于脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所引起的一種貧血,主要系體內(nèi)缺乏維生素B12或葉酸所致,亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血,骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列,并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列,甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞,出現(xiàn)無效性紅細(xì)胞生成。
1.一般臨床表現(xiàn)
(1)貧血 貧血起病隱匿,特別是維生素B12缺乏者常需數(shù)月。而葉酸由于體內(nèi)儲存量少,可較快出現(xiàn)缺乏。某些接觸氧化亞氮者、ICU病房或血液透析的患者,以及妊娠婦女可在短期內(nèi)出現(xiàn)缺乏,臨床上一般表現(xiàn)為中度至重度貧血,除貧血的癥狀如乏力、頭暈、活動后氣短心悸外,嚴(yán)重貧血者可有輕度黃疸可同時(shí)有白細(xì)胞和血小板減少,患者偶有感染及出血傾向
(2)胃腸道癥狀 胃腸道癥狀表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的舌炎,舌面光滑乳突及味覺消失食欲不振腹脹、腹瀉及便秘偶見。
(3)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 維生素B12缺乏特別是惡性貧血的患者常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,主要是由于脊髓后、側(cè)索和周圍神經(jīng)受損所致。表現(xiàn)為乏力手足對稱性麻木感覺障礙、下肢步態(tài)不穩(wěn)、行走困難。小兒及老年人常表現(xiàn)腦神經(jīng)受損的精神異常、無欲、抑郁、嗜睡或精神錯(cuò)亂。部分巨幼細(xì)胞貧血患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可發(fā)生于貧血之前。
上述三組癥狀在巨幼細(xì)胞貧血患者中可同時(shí)存在也可單獨(dú)發(fā)生同時(shí)存在時(shí)其嚴(yán)重程度也可不一致。
2.特殊類型臨床表現(xiàn)
(1)熱帶口炎性腹瀉(熱帶營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血) 本病病因不清楚。多見于印度東南亞、中美洲以及中東等熱帶地區(qū)的居民和旅游者。臨床癥狀與麥膠腸病相似。血清葉酸及紅細(xì)胞葉酸水平降低、用葉酸治療加廣譜抗生素能使癥狀緩解及貧血糾正。緩解后應(yīng)用小劑量葉酸維持治療以防止復(fù)發(fā)。
(2)乳清酸尿癥 乳清酸尿癥是一種遺傳性嘧啶代謝異常的疾病。除有巨幼細(xì)胞貧血外尚有智力低下及尿中出現(xiàn)乳清酸結(jié)晶?;颊叩难迦~酸或維生素B12的濃度并不低,用葉酸或維生素B12治療無效,用尿嘧啶治療可糾正貧血。
(3)惡性貧血 惡性貧血是由于胃黏膜萎縮、胃液中缺乏內(nèi)因子,因而不能吸收維生素B12而發(fā)生的巨幼細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制尚不清楚似與種族和遺傳有關(guān)。
【病因】
(一)中醫(yī)
1.稟賦不足因虛致病,父母體虛,胎中失養(yǎng),喂養(yǎng)失當(dāng)?shù)纫蛩?,為體質(zhì)不強(qiáng)的主要原因,可使臟腑失健,氣血不足,陰陽失調(diào)。
2.飲食不節(jié)谷虛氣盛,谷虛氣虛,而氣血精微來源于飲食。攝入不足是本病的重要病因之一。
3.飲食偏嗜飲食單一或偏食氣味不合,則可導(dǎo)致營養(yǎng)不足,精氣乏源氣血無以化生之變。
4.煩勞過度,損傷五臟適當(dāng)?shù)膭谧鳎瑸槿藗冋I钜约氨3纸】邓琛?br>5.大病久病,失于調(diào)理大病久病之后,邪氣過盛,臟所損傷,日久而成虛勞;久病而成虛勞者,隨疾病性質(zhì)的不同,損耗人體的陰血。
(二)西醫(yī)
巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)病原因主要是由于葉酸或(及)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的病因
(1)攝入不足:葉酸每天的需要量為200~400?0?8g。人體內(nèi)葉酸的儲存量僅夠4個(gè)月之需。食物中缺少新鮮蔬菜、過度烹煮或腌制均可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝,酗酒者常會有葉酸缺乏。小腸(特別是空腸段)炎癥、腫瘤、手術(shù)切除及熱帶性口炎性腹瀉均可導(dǎo)致葉酸的吸收不足。
(2)需要增加:妊娠期婦女每天葉酸的需要量為400~600?0?8g。生長發(fā)育的兒童及青少年以及慢性反復(fù)溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)及長期慢性腎功能衰竭用血液透析治療的患者,葉酸的需要都會增加,如補(bǔ)充不足就可發(fā)生葉酸缺乏。
(3)藥物的影響:如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氫葉酸還原酶的作用,影響四氫葉酸的生成。苯妥英鈉、苯巴比妥對葉酸的影響機(jī)制不明,可能是增加葉酸的分解或抑制DNA合成。約67%口服柳氮磺胺吡啶的患者葉酸在腸內(nèi)的吸收受抑制。
(4)其他:先天性缺乏5,10-甲?;臍淙~酸還原酶患者,常在10歲左右才被診斷。有些加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)的患者??沙霈F(xiàn)急性葉酸缺乏。
2.維生素B12缺乏的病因
(1)攝入減少:人體內(nèi)維生素B12的儲存量約為2~5mg。每天的需要量僅為0.5~1?0?8g。正常時(shí),每天有5~10?0?8g的維生素B12隨膽汁進(jìn)入腸腔,胃壁分泌的內(nèi)因子可足夠地幫助重吸收膽汁中的維生素B12。故素食者一般約需10~15年才會發(fā)展為維生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌減少,常會有維生素B12缺乏。由于有膽汁中的維生素B12的再吸收(腸肝循環(huán)),這類患者也和素食者一樣,需經(jīng)過10~15年才出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。故一般由于膳食中維生素B12攝入不足而致巨幼細(xì)胞貧血者較為少見。
(2)內(nèi)因子缺乏:主要見于萎縮性胃炎、全胃切除術(shù)后和惡性貧血患者。發(fā)生惡性貧血的機(jī)制目前還不清楚?;颊叱S刑匕l(fā)的胃黏膜完全萎縮和內(nèi)因子的抗體存在,故有人認(rèn)為惡性貧血屬免疫性疾患。這類患者由于缺乏內(nèi)因子,食物中維生素B12的吸收和膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙。
(3)嚴(yán)重的胰腺外分泌不足的患者容易導(dǎo)致維生素B12的吸收不良:這是因?yàn)樵诳漳c內(nèi)維生素B12-R蛋白復(fù)合體需經(jīng)胰蛋白酶降解,維生素B12才能釋放出來,與內(nèi)因子相結(jié)合。這類患者一般在3~5年后會出現(xiàn)維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)。由于慢性胰腺炎患者通常會及時(shí)補(bǔ)充胰蛋白酶,故在臨床上合并維生素B12缺乏的并不多見。
(4)小腸內(nèi)存在異常高濃度的細(xì)菌和寄生蟲也可影響維生素B12的吸收:因?yàn)檫@些有機(jī)物可大量攝取和截留維生素B12。小腸憩室或手術(shù)后的盲端襻中常會有細(xì)菌滋生以及腸內(nèi)產(chǎn)生的魚絳蟲,都會與人體競爭維生素B12,從而引起維生素B12缺乏。
(5)先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏及接觸氧化亞氮(麻醉劑)等也可影響維生素B12的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)的利用,亦可造成維生素B12缺乏。
【發(fā)病機(jī)制】
巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)病機(jī)制主要是細(xì)胞內(nèi)DNA合成障礙。葉酸缺乏時(shí),細(xì)胞內(nèi)脫氧尿嘧啶核苷(dUMP)轉(zhuǎn)為脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMt)的生化反應(yīng)受阻。參加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。機(jī)體為了修復(fù)這些異常的DNA企圖合成新的DNA,但由于體內(nèi)缺乏葉酸,仍由dUTP代替dTTP進(jìn)入新的DNA。如此反復(fù)不已,造成DNA復(fù)制的起點(diǎn)多,新合成的小片段不能接成長的子鏈,存在多處單鏈,在重新螺旋化時(shí),易受機(jī)械損傷及破壞。促使染色體斷裂、細(xì)胞染色質(zhì)出現(xiàn)疏松、斷裂等改變。細(xì)胞核的發(fā)育停滯,而胞質(zhì)仍在繼續(xù)發(fā)育成熟。細(xì)胞呈現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡、細(xì)胞體積較正常為大的巨幼型改變,稱為巨幼細(xì)胞。這些巨幼細(xì)胞均有成熟障礙,表現(xiàn)出無效應(yīng)生成。骨髓內(nèi)粒系及巨核系細(xì)胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙。維生素B12缺乏在發(fā)病機(jī)制中的作用,以及維生素B12缺乏如何阻礙葉酸在細(xì)胞DNA合成的作用,有多種解釋。比較成熟的是1964年V.Herbert等提出的“甲基四氫葉酸陷阱學(xué)說”。他們認(rèn)為在維生素B12缺乏時(shí),同型(高)半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岬倪^程受到阻礙,使甲基四氫葉酸不能形成四氫葉酸。亞甲基四氫葉酸的形成亦減少,間接地影響了DNA的合成,故維生素B12缺乏是間接地阻礙了DNA的合成。
腺苷鈷胺(AdaCbl)是維生素B12的一種形式。AdoCbl作為輔酶參與琥珀酸輔酶A合成的反應(yīng),如果AdoCbl缺乏,此反應(yīng)不能進(jìn)行,大量丙酰輔酶A堆積,形成的單鏈脂肪酸影響神經(jīng)髓鞘磷脂的形成,造成神經(jīng)的脫髓鞘改變,臨床上會出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。
巨幼細(xì)胞貧血時(shí),骨髓內(nèi)雖有各階段的巨幼紅細(xì)胞增多,仍不能對貧血起到代償作用。這是因?yàn)榫抻准?xì)胞貧血時(shí),細(xì)胞的DNA合成減慢,細(xì)胞停留在有絲分裂前期的細(xì)胞增多,很多巨型的幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)未到成熟階段即遭到破壞。鐵代謝動態(tài)的研究顯示為紅細(xì)胞的無效應(yīng)生成。紅細(xì)胞的壽命約為正常的1/2~1/3。血漿鐵運(yùn)轉(zhuǎn)率比正常人高3~5倍,而幼稚紅細(xì)胞對鐵的攝取率不高。血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增高,骨髓及肝內(nèi)均有鐵沉積。
近年的研究提示葉酸缺乏性巨幼細(xì)胞貧血時(shí),骨髓紅系造血祖細(xì)胞形成BFU-E、CFU-E及CFU-MK的數(shù)量較正常明顯增多,而這些造血祖細(xì)胞分化發(fā)育至晚期成熟階段的過程中大部分遭到了破壞,出現(xiàn)嚴(yán)重的無效造血現(xiàn)象。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)是葉酸缺乏時(shí)發(fā)生了細(xì)胞增殖受抑制和過度凋亡。葉酸缺乏時(shí)巨型變細(xì)胞染色質(zhì)的改變,使細(xì)胞增殖受抑,可能觸發(fā)凋亡機(jī)制,導(dǎo)致細(xì)胞過度凋亡,也與巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)生有一定的關(guān)系。
巨幼細(xì)胞貧血時(shí)粒細(xì)胞和血小板亦有減少,可能與骨髓內(nèi)粒系及巨核系細(xì)胞亦有類似的DNA合成障礙和成熟障礙有關(guān)。
葉酸及維生素B12缺乏時(shí),非造血組織的細(xì)胞DNA合成亦會受到影響。對更新代謝較快的各種上皮細(xì)胞(如胃腸黏膜、口腔和陰道的黏膜細(xì)胞)影響較明顯,臨床上會出現(xiàn)相應(yīng)的一些癥狀。
1.一般治療治療基礎(chǔ)疾病,去除病因。加強(qiáng)營養(yǎng)知識教育糾正偏食及不良的烹調(diào)習(xí)慣。2.補(bǔ)充葉酸或維生素B12(1)葉酸缺乏??口服葉酸。胃腸道不能吸收者可肌肉注射四氫葉酸鈣,直至血紅蛋白恢復(fù)正常。一般不需維持治療。(2)維生素B12缺乏??肌肉注射維生素B12,直至血紅蛋白恢復(fù)正常。惡性貧血或胃全部切除者需終生采用維持治療。維生素B12缺乏伴有神經(jīng)癥狀者對治療的反應(yīng)不一,有時(shí)需大劑量、長時(shí)間(半年以上)的治療。對于單純維生素B12缺乏的患者,不宜單用葉酸治療否則會加重維生素B12的缺乏,特別是要警惕會有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生或加重。(3)嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血??患者在補(bǔ)充治療后要警惕低血鉀癥的發(fā)生。因?yàn)樵谪氀謴?fù)的過程中,大量血鉀進(jìn)入新生成的細(xì)胞內(nèi),會突然出現(xiàn)低鉀血癥,對老年患者和有心血管疾患、納差者應(yīng)特別注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽。
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