糖尿病的病因目前認(rèn)為與遺傳因素、自身免疫、微血管病變、神經(jīng)病變的發(fā)生及紅細(xì)胞C3b受體的降低及清除循環(huán)免疫復(fù)合物能力的降低有關(guān)。有些對(duì)胰島素?zé)o反應(yīng)的糖尿病患者產(chǎn)生了抗胰島素受體的自身抗體,胰島素與受體的結(jié)合被阻斷,其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理又與重癥肌無(wú)力相似,且在糖尿病或其親屬中常伴有自身免疫性疾病,如伴有惡性貧血、甲亢、橋本病、原發(fā)性甲減及重癥肌無(wú)力等,近親中有抗臟器抗體、抗甲狀腺細(xì)胞及抗胃壁細(xì)胞抗體、抗胰島細(xì)胞抗體等,均示糖尿病也與自身免疫有關(guān)。
糖尿病累及神經(jīng)系統(tǒng)臨床上常見(jiàn),但一般血糖控制后,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可減輕。臨床上糖尿病合并重癥肌無(wú)力在國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)報(bào)道,兩者是否有因果關(guān)系尚待進(jìn)一步探討。有人推測(cè)胸腺細(xì)胞中存在著能引起肌無(wú)力的抗原,這種抗原可能是病毒。而糖尿病人抵抗力低易受病毒感染,繼發(fā)胸腺內(nèi)抗原-抗體反應(yīng),阻斷了神經(jīng)興奮性的傳導(dǎo)并產(chǎn)生重癥肌無(wú)力。
重癥肌無(wú)力病因
1.重癥肌無(wú)力是橫紋肌突觸后膜nAChR自身免疫性疾病
神經(jīng)肌肉接頭是通過(guò)接受乙酰膽堿(ACh)及煙堿等興奮性遞質(zhì)傳遞與肌膜受體結(jié)合,導(dǎo)致離子通道開(kāi)放,Na離子內(nèi)流,肌膜去極化,產(chǎn)生終板電位,肌絲滑行,因而引起肌肉收縮,已知nAChR是造成MG自體免疫應(yīng)答高度特異性的抗原,nAChR位于神經(jīng)肌肉接頭部的突觸后膜中,實(shí)驗(yàn)證明MG患者胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)含肌原纖維,與骨骼肌存在共同抗原(nAChR),該抗原致敏T細(xì)胞,產(chǎn)生抗nAChR的抗體(nAChRab),該抗體對(duì)骨骼肌nAchR產(chǎn)生交差免疫應(yīng)答,使受體被阻滯;并加速nAChR的降解,通過(guò)激活補(bǔ)體,使肌膜受到損害,電鏡檢查顯示突觸后膜IgG和C3沉積,用辣根酶標(biāo)記蛇毒神經(jīng)毒素電鏡檢測(cè)運(yùn)動(dòng)終板超微結(jié)構(gòu)顯示:MG病理?yè)p害的特征是骨骼肌突觸后膜皺襞表面面積減少,nAChR活性降低,因此出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀。
2.重癥肌無(wú)力是T細(xì)胞依賴(lài)的自身免疫疾病
體液免疫大量研究資料闡明nAchR作為MG的靶子遭到損害,是由nAChRab介導(dǎo)的;而nAChRab對(duì)nAChR免疫應(yīng)答是T細(xì)胞依賴(lài)性的,T細(xì)胞在MG自身免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用,nAChRab的產(chǎn)生必須有nAChR特異性CD4+T細(xì)胞的參與,nAChR特異CD4+T細(xì)胞先通過(guò)其受體(TCR)對(duì)nAChR特異性位點(diǎn)的識(shí)別,然后由T輔助細(xì)胞(Th)將nAchR主要免疫原區(qū)特異性抗體提供給B細(xì)胞,促使B細(xì)胞分泌高致病性的nAChRab,Th細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)nAChRab分泌的調(diào)節(jié)。
3.遺傳基因和病毒感染
重癥肌無(wú)力是自身免疫應(yīng)答異常,但啟動(dòng)自身免疫的病因尚未完全弄清,認(rèn)為MG發(fā)病與人類(lèi)白血病抗原(HLA)有關(guān),其相關(guān)性與人種,地域有關(guān),且存在性別差異,HLA-Ⅱ類(lèi)抗原(包括D區(qū)的DP,DQ,DR等基因產(chǎn)物)在發(fā)生自體免疫過(guò)程中起重要作用,DQ比DR等位基因?qū)ψ泽w免疫疾病更具敏感性,采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)我國(guó)非胸腺瘤MG與HLA-DQA1*0301基因顯著相關(guān),此外還發(fā)現(xiàn)DQB1*0303,DPDL*1910基因相關(guān)顯著,說(shuō)明MG發(fā)病與多基因遺傳有關(guān)。
1重癥肌無(wú)力癥狀表現(xiàn)
重癥肌無(wú)力在普遍人群中的發(fā)病率為1/2萬(wàn)~1/7.5萬(wàn),可發(fā)生在任何年齡,但以青年女性和老年男性居多。第一高峰為20歲,第二高峰約50歲,男女比例為1:2,而青年病人中此比例達(dá)1:4。橫紋肌無(wú)力、疲乏、日重暮輕,活動(dòng)后加重,休息后減輕為此病的主要癥狀。肌無(wú)力發(fā)作時(shí),每日甚至每小時(shí)均有起伏。肌無(wú)力可逐漸發(fā)作或迅速發(fā)作,可完全恢復(fù)或部分恢復(fù)。首發(fā)癥狀多為單純眼外肌麻痹,也不單純肢體、延髓肌或頸肌無(wú)力者。約56%~60%重癥肌無(wú)力病人眼處肌受累。最后,90%病人均有眼肌無(wú)力癥狀,表現(xiàn)為上眼瞼下垂、復(fù)視,眼瞼下垂在檢查過(guò)程中可起伏不定。Cogan癥(向上注視后,提眼瞼上肌下垂)隨著眼肌受累,環(huán)眼肌也顯得無(wú)力,其他顱神經(jīng)也受影響,引起吞咽困難及呼吸困難等潛在的致死并發(fā)癥。后期發(fā)作的病人常損傷咀嚼肌,不能吞咽,靠鼻飼喂養(yǎng),舌伸不出口外,肌萎縮且表面有不典型的三條溝。構(gòu)音困難,聲音低,鼻音重,面肌無(wú)力,出現(xiàn)苦笑面容,頸部伸屈肌無(wú)力迫使病人以雙手支撐其頭顱。80%以上的病人在眼肌受損1年內(nèi)發(fā)展為全身型肌無(wú)力。
四肢肌無(wú)力多為對(duì)稱(chēng)性,近端肌群較遠(yuǎn)端重,上肢較腿重。個(gè)別病人有單條肌肉不對(duì)稱(chēng)的肌無(wú)力癥狀。深腱反射存在,但重復(fù)刺激時(shí)可暫時(shí)消失。病人常主訴有非特異性感覺(jué),但檢查感覺(jué)正常。自主神經(jīng)系統(tǒng)改變表現(xiàn)為瞳孔改變、膀胱無(wú)力和多汗但上述癥狀不常見(jiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)伴錐體束征,表現(xiàn)為四肢腱反射亢進(jìn),可引起病理反射。精神壓力、狀忽然或逐步發(fā)作。麻醉或使用肌松劑后重癥肌無(wú)力表現(xiàn)為頑固的肌無(wú)力。
根據(jù)病情輕重改良的Osserman分型如下:
Ⅰ型:只有眼肌的癥狀和體征,無(wú)死亡率。
ⅡA型:輕度全身肌無(wú)力,發(fā)作慢,常累及眼肌,逐漸影響骨髓肌及延髓肌。無(wú)呼吸困難,對(duì)藥物反應(yīng)差?;顒?dòng)受限,死亡率。
ⅡB:中度全身肌無(wú)力,累及延髓肌,呼吸尚好,對(duì)藥物反應(yīng)差?;顒?dòng)受限,死亡率低。
Ⅲ型:急性暴發(fā)性發(fā)作,早期累及呼吸肌,延髓和骨髓肌受損嚴(yán)重,胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率最高?;顒?dòng)受隱,對(duì)藥物治療效差,但死亡率低。
Ⅳ型:后期嚴(yán)重的全身型重癥肌無(wú)力。最少在Ⅰ型或Ⅱ型癥狀出現(xiàn)2年后才達(dá)此程度,可逐步或突發(fā)。胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率占第2位。對(duì)藥物反應(yīng)差,預(yù)后不佳。
重癥肌無(wú)力在各種年齡的臨床癥狀各異:
(一)暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力
約12%~20%患重癥肌無(wú)力的母親所生的新生兒患重癥肌無(wú)力,通常出生時(shí)即有體征,但偶然拖延12~18h,常合并吸吮困難和下咽困難,哭聲無(wú)務(wù),呼吸困難需用輔助呼吸。眼瞼下垂,面肌無(wú)務(wù),表情差。母親的乙酰膽堿受體抗體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血中是主要的病因??贵w在胎血中不斷降解破壞,臨床癥狀也就相應(yīng)好轉(zhuǎn),故此型稱(chēng)為暫時(shí)性的,其癥狀多在3周內(nèi)自然消失,當(dāng)逐步減少藥物用量或停藥,未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。對(duì)危重的病嬰應(yīng)立即給予治療,根據(jù)病情給口服新斯的明1~5mg,并維持期呼吸功能及營(yíng)養(yǎng)支持。
(二)先天性重癥肌無(wú)力
此型指正常母親的新生兒患重癥肌無(wú)力,家庭中常有重癥肌無(wú)力病人。42%病例于2歲時(shí),66%于20歲以前發(fā)病。病嬰中無(wú)乙酰膽堿受體抗體,其發(fā)病機(jī)制與遺傳有關(guān)。突觸后膜結(jié)構(gòu)畸形;幾乎完全缺乏有功能的接頭褶,微小結(jié)構(gòu)減少,終板乙酰膽堿受體不足。此型與暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力不同,癥狀為持續(xù)性,無(wú)完全緩解。癥狀多在出生時(shí)或其后不久出現(xiàn),眼外肌受累明顯,常可累及面部肌肉而影響攝食。全身肌無(wú)力少見(jiàn)。
(三)家族性嬰兒型重癥肌無(wú)力
指正常母親的嬰患重癥肌無(wú)力,家族中有其他重癥肌無(wú)力病人,如兄弟或姊妹,為常染色體隱性遺傳出生時(shí)有嚴(yán)重的呼吸困難和攝食困難,尤以呼吸暫停的特點(diǎn)而有別于前兩型,常因呼吸衰竭致使嬰兒死亡。多在2歲內(nèi)癥狀發(fā)作,有自然緩解傾向,隨年齡增長(zhǎng)百好轉(zhuǎn),但也可因感染后再將近引起窒息致死??鼓憠A酯酶藥物治療有效,故應(yīng)早期確診。
(四)膽堿酯酶缺乏
此型重癥肌無(wú)力是由于在終板亞神經(jīng)結(jié)構(gòu)缺乏乙酰膽堿酯酶所致,發(fā)生于兒童累及眼肌和顱神經(jīng)Ⅸ~Ⅻ支配的肌肉,軀干肌肉也受累,肢體近端較遠(yuǎn)端重。騰喜龍?jiān)囼?yàn)陰性,用抗腫堿酯酶藥物或增加乙酰膽堿釋放的胍無(wú)效,而強(qiáng)的松治療效果明顯。
(五)青少年肌無(wú)力
全部肌無(wú)力病例的4%在10歲前發(fā)病,24%病例在20歲前發(fā)作,女性占優(yōu)勢(shì)(4:1)。此型與嬰兒型相反,遺傳因素相對(duì)小,主要是免疫機(jī)制在發(fā)病機(jī)制中起作用。病程進(jìn)展慢,有明顯起伏。胸腺瘤少見(jiàn)。
(六)成人肌無(wú)力
705成人肌無(wú)力病例有胸腺增生,年輕人多見(jiàn);10%~15%病例有胸腺瘤,老年人常見(jiàn)。男性病人較女性發(fā)病快,緩解率低,死亡率高。臨床過(guò)程有明顯的加劇期和緩解期,3/4眼肌受累的病人,在第1~3年內(nèi)發(fā)展成全身型肌無(wú)力,咽喉肌受損,最嚴(yán)重時(shí),可有多組肌群受累而出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的癥狀組合?;钕聛?lái)的大部分病人變?yōu)槁赃w延,發(fā)作次數(shù)減少,癥狀減輕。
并發(fā)癥
重癥肌無(wú)力可合并其他疾病,例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身紅斑狼瘡、多肌炎、 Sjogren綜合征,潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫性疾病;合并維生素B12缺乏,甲狀腺疾病,糖尿病,甲狀旁腺疾病,腎上腺疾病和白斑等,被認(rèn)為是多腺體衰竭綜合征的一部分。這些可能有遺傳的因素,基于他們與組織相容性的抗原有聯(lián)系,非凡是HLA-AI、A8、Dw3,這些成為自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素,在某一病人,一次非凡的接觸可引起不正常的反應(yīng)。這個(gè)推論是根據(jù)研究單卵雙生同胞胎的資料,發(fā)現(xiàn)只有其中一位嬰兒患重癥肌無(wú)力。
5%重癥肌無(wú)力病人有甲狀腺功能障礙。有時(shí),難以區(qū)分重癥肌無(wú)力癥狀還是甲狀腺疾病的癥狀,因?yàn)閮烧呖梢鸾穗铙w無(wú)力和眼癥。甲狀腺病主要是內(nèi)分泌疾患,而重癥肌無(wú)力更多的是免疫性或遺傳性疾病。所有甲狀腺病,包括甲狀腺腫、粘液水腫、Graves 病和橋木甲狀腺炎都可合并肌無(wú)力。
鑒別診斷
1.肌無(wú)力綜合征與重癥肌無(wú)力的鑒別診斷
肌無(wú)力綜合征(Lambert-Eaton綜合征)是后天性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍的疾病,由于釋放乙酰膽堿數(shù)量減少所致。典型的病人是50~70歲男性,主訴肢體帶狀肌群無(wú)力,主要是上肢,而下肢、眼肌或延髓受累較輕或未被累及,深部腱反射傾向于減弱或正常。此病可誤診為重癥肌無(wú)力,它常伴有腫瘤,非凡是小細(xì)胞肺癌,肌無(wú)力先于腫瘤癥狀出現(xiàn)。
肌無(wú)力綜合征有自身免疫的基礎(chǔ),致病的IgG抗體與突觸前,主要負(fù)責(zé)釋放乙酰膽堿的鈣離子系統(tǒng)有交叉反應(yīng)。在有病的神經(jīng)終板,乙酰膽堿含量和持乙酰酶活動(dòng)度正常,說(shuō)明乙酰膽堿的合成和集中是正常的,而缺陷是由于小囊泡釋放受損,減少乙酰膽堿的釋放量造成此疾病。由于在膽堿能自行調(diào)節(jié)部位的乙酰膽堿釋放量減少,繼發(fā)出現(xiàn)家族性自主神經(jīng)功能異常,表現(xiàn)為嘴干,損傷眼肌,使眼球?qū)Σ煌嚯x的調(diào)節(jié)能力受損,排尿困難和便秘。
肌無(wú)力綜合征的典型肌電圖呈遞減現(xiàn)象。與重癥肌無(wú)務(wù)相反,增加運(yùn)動(dòng)量和痙攣性刺激比減小肌力更會(huì)減輕此現(xiàn)象。病人通常有面部肌無(wú)力的“苦笑鬼臉”,但肌力相對(duì)好,而重癥肌無(wú)力病人面部變化不太重,但肌無(wú)力明顯。肌無(wú)力綜合征病人的骨骼肌無(wú)力用抗乙酰膽堿酯酶治療時(shí)效差,而3,4-二氨基吡啶證實(shí)可增加傳遞質(zhì)的釋放,對(duì)抗神經(jīng)肌肉和自身免疫的神經(jīng)系疾病有效。增加從突觸前神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿的藥物,如鈣可能有效。
重癥肌無(wú)力病人結(jié)非去極化肌松劑敏感,而對(duì)去極化肌松劑耐藥。肌無(wú)力綜合征病人對(duì)上述兩種肌松劑均敏感。
在診斷此綜合征時(shí),應(yīng)做支氣管鏡檢查及縱隔鏡檢查,如懷疑肺癌應(yīng)開(kāi)胸檢查。
2.其他疾病與重癥肌無(wú)力的鑒別 癔病、甲狀腺疾病、神經(jīng)肌肉疾病的其他肌無(wú)力的癥狀有時(shí)被誤診為重癥肌無(wú)力,但氯化騰喜龍?jiān)囼?yàn)、單根纖維肌電圖、抗體水平的測(cè)定均可鑒別這些疾病。
重癥肌無(wú)力治療很困難在西醫(yī)主要是用抗膽堿酯酶藥物與血漿交換療法可減輕癥狀;腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑治療,也可以使用中醫(yī)中藥治療辨證施治.
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