重癥肌無(wú)力合并糖尿病的機(jī)理

重癥肌無(wú)力合并糖尿病的機(jī)理

糖尿病的病因目前認(rèn)為與遺傳因素、自身免疫、微血管病變、神經(jīng)病變的發(fā)生及紅細(xì)胞C3b受體的降低及清除循環(huán)免疫復(fù)合物能力的降低有關(guān)。有些對(duì)胰島素?zé)o反應(yīng)的糖尿病患者產(chǎn)生了抗胰島素受體的自身抗體，胰島素與受體的結(jié)合被阻斷，其免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理又與重癥肌無(wú)力相似，且在糖尿病或其親屬中常伴有自身免疫性疾病，如伴有惡性貧血、甲亢、橋本病、原發(fā)性甲減及重癥肌無(wú)力等，近親中有抗臟器抗體、抗甲狀腺細(xì)胞及抗胃壁細(xì)胞抗體、抗胰島細(xì)胞抗體等，均示糖尿病也與自身免疫有關(guān)。

糖尿病累及神經(jīng)系統(tǒng)臨床上常見(jiàn)，但一般血糖控制后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可減輕。臨床上糖尿病合并重癥肌無(wú)力在國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)報(bào)道，兩者是否有因果關(guān)系尚待進(jìn)一步探討。有人推測(cè)胸腺細(xì)胞中存在著能引起肌無(wú)力的抗原，這種抗原可能是病毒。而糖尿病人抵抗力低易受病毒感染，繼發(fā)胸腺內(nèi)抗原-抗體反應(yīng)，阻斷了神經(jīng)興奮性的傳導(dǎo)并產(chǎn)生重癥肌無(wú)力。

重癥肌無(wú)力原因是什么啊?

重癥肌無(wú)力病因

1.重癥肌無(wú)力是橫紋肌突觸后膜nAChR自身免疫性疾病

神經(jīng)肌肉接頭是通過(guò)接受乙酰膽堿（ACh）及煙堿等興奮性遞質(zhì)傳遞與肌膜受體結(jié)合，導(dǎo)致離子通道開(kāi)放，Na離子內(nèi)流，肌膜去極化，產(chǎn)生終板電位，肌絲滑行，因而引起肌肉收縮，已知nAChR是造成MG自體免疫應(yīng)答高度特異性的抗原，nAChR位于神經(jīng)肌肉接頭部的突觸后膜中，實(shí)驗(yàn)證明MG患者胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)含肌原纖維，與骨骼肌存在共同抗原（nAChR），該抗原致敏T細(xì)胞，產(chǎn)生抗nAChR的抗體（nAChRab），該抗體對(duì)骨骼肌nAchR產(chǎn)生交差免疫應(yīng)答，使受體被阻滯；并加速nAChR的降解，通過(guò)激活補(bǔ)體，使肌膜受到損害，電鏡檢查顯示突觸后膜IgG和C3沉積，用辣根酶標(biāo)記蛇毒神經(jīng)毒素電鏡檢測(cè)運(yùn)動(dòng)終板超微結(jié)構(gòu)顯示：MG病理?yè)p害的特征是骨骼肌突觸后膜皺襞表面面積減少，nAChR活性降低，因此出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀。

2.重癥肌無(wú)力是T細(xì)胞依賴(lài)的自身免疫疾病

體液免疫大量研究資料闡明nAchR作為MG的靶子遭到損害，是由nAChRab介導(dǎo)的；而nAChRab對(duì)nAChR免疫應(yīng)答是T細(xì)胞依賴(lài)性的，T細(xì)胞在MG自身免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用，nAChRab的產(chǎn)生必須有nAChR特異性CD4＋T細(xì)胞的參與，nAChR特異CD4＋T細(xì)胞先通過(guò)其受體（TCR）對(duì)nAChR特異性位點(diǎn)的識(shí)別，然后由T輔助細(xì)胞（Th）將nAchR主要免疫原區(qū)特異性抗體提供給B細(xì)胞，促使B細(xì)胞分泌高致病性的nAChRab，Th細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)nAChRab分泌的調(diào)節(jié)。

3.遺傳基因和病毒感染

重癥肌無(wú)力是自身免疫應(yīng)答異常，但啟動(dòng)自身免疫的病因尚未完全弄清，認(rèn)為MG發(fā)病與人類(lèi)白血病抗原（HLA）有關(guān)，其相關(guān)性與人種，地域有關(guān)，且存在性別差異，HLA-Ⅱ類(lèi)抗原（包括D區(qū)的DP，DQ，DR等基因產(chǎn)物）在發(fā)生自體免疫過(guò)程中起重要作用，DQ比DR等位基因?qū)ψ泽w免疫疾病更具敏感性，采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)我國(guó)非胸腺瘤MG與HLA-DQA1*0301基因顯著相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)DQB1*0303，DPDL*1910基因相關(guān)顯著，說(shuō)明MG發(fā)病與多基因遺傳有關(guān)。

關(guān)于重癥肌無(wú)力

1重癥肌無(wú)力癥狀表現(xiàn)
重癥肌無(wú)力在普遍人群中的發(fā)病率為1/2萬(wàn)～1/7.5萬(wàn)，可發(fā)生在任何年齡，但以青年女性和老年男性居多。第一高峰為20歲，第二高峰約50歲，男女比例為1：2，而青年病人中此比例達(dá)1：4。橫紋肌無(wú)力、疲乏、日重暮輕，活動(dòng)后加重，休息后減輕為此病的主要癥狀。肌無(wú)力發(fā)作時(shí)，每日甚至每小時(shí)均有起伏。肌無(wú)力可逐漸發(fā)作或迅速發(fā)作，可完全恢復(fù)或部分恢復(fù)。首發(fā)癥狀多為單純眼外肌麻痹，也不單純肢體、延髓肌或頸肌無(wú)力者。約56%～60%重癥肌無(wú)力病人眼處肌受累。最后，90%病人均有眼肌無(wú)力癥狀，表現(xiàn)為上眼瞼下垂、復(fù)視，眼瞼下垂在檢查過(guò)程中可起伏不定。Cogan癥（向上注視后，提眼瞼上肌下垂）隨著眼肌受累，環(huán)眼肌也顯得無(wú)力，其他顱神經(jīng)也受影響，引起吞咽困難及呼吸困難等潛在的致死并發(fā)癥。后期發(fā)作的病人常損傷咀嚼肌，不能吞咽，靠鼻飼喂養(yǎng)，舌伸不出口外，肌萎縮且表面有不典型的三條溝。構(gòu)音困難，聲音低，鼻音重，面肌無(wú)力，出現(xiàn)苦笑面容，頸部伸屈肌無(wú)力迫使病人以雙手支撐其頭顱。80%以上的病人在眼肌受損1年內(nèi)發(fā)展為全身型肌無(wú)力。

四肢肌無(wú)力多為對(duì)稱(chēng)性，近端肌群較遠(yuǎn)端重，上肢較腿重。個(gè)別病人有單條肌肉不對(duì)稱(chēng)的肌無(wú)力癥狀。深腱反射存在，但重復(fù)刺激時(shí)可暫時(shí)消失。病人常主訴有非特異性感覺(jué)，但檢查感覺(jué)正常。自主神經(jīng)系統(tǒng)改變表現(xiàn)為瞳孔改變、膀胱無(wú)力和多汗但上述癥狀不常見(jiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)伴錐體束征，表現(xiàn)為四肢腱反射亢進(jìn)，可引起病理反射。精神壓力、狀忽然或逐步發(fā)作。麻醉或使用肌松劑后重癥肌無(wú)力表現(xiàn)為頑固的肌無(wú)力。

根據(jù)病情輕重改良的Osserman分型如下：

Ⅰ型：只有眼肌的癥狀和體征，無(wú)死亡率。

ⅡA型：輕度全身肌無(wú)力，發(fā)作慢，常累及眼肌，逐漸影響骨髓肌及延髓肌。無(wú)呼吸困難，對(duì)藥物反應(yīng)差?；顒?dòng)受限，死亡率。

ⅡB：中度全身肌無(wú)力，累及延髓肌，呼吸尚好，對(duì)藥物反應(yīng)差?；顒?dòng)受限，死亡率低。

Ⅲ型：急性暴發(fā)性發(fā)作，早期累及呼吸肌，延髓和骨髓肌受損嚴(yán)重，胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率最高?；顒?dòng)受隱，對(duì)藥物治療效差，但死亡率低。

Ⅳ型：后期嚴(yán)重的全身型重癥肌無(wú)力。最少在Ⅰ型或Ⅱ型癥狀出現(xiàn)2年后才達(dá)此程度，可逐步或突發(fā)。胸腺瘤發(fā)現(xiàn)率占第2位。對(duì)藥物反應(yīng)差，預(yù)后不佳。

重癥肌無(wú)力在各種年齡的臨床癥狀各異：

（一）暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力

約12%～20%患重癥肌無(wú)力的母親所生的新生兒患重癥肌無(wú)力，通常出生時(shí)即有體征，但偶然拖延12～18h，常合并吸吮困難和下咽困難，哭聲無(wú)務(wù)，呼吸困難需用輔助呼吸。眼瞼下垂，面肌無(wú)務(wù)，表情差。母親的乙酰膽堿受體抗體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血中是主要的病因?？贵w在胎血中不斷降解破壞，臨床癥狀也就相應(yīng)好轉(zhuǎn)，故此型稱(chēng)為暫時(shí)性的，其癥狀多在3周內(nèi)自然消失，當(dāng)逐步減少藥物用量或停藥，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。對(duì)危重的病嬰應(yīng)立即給予治療，根據(jù)病情給口服新斯的明1～5mg，并維持期呼吸功能及營(yíng)養(yǎng)支持。

（二）先天性重癥肌無(wú)力

此型指正常母親的新生兒患重癥肌無(wú)力，家庭中常有重癥肌無(wú)力病人。42%病例于2歲時(shí)，66%于20歲以前發(fā)病。病嬰中無(wú)乙酰膽堿受體抗體，其發(fā)病機(jī)制與遺傳有關(guān)。突觸后膜結(jié)構(gòu)畸形；幾乎完全缺乏有功能的接頭褶，微小結(jié)構(gòu)減少，終板乙酰膽堿受體不足。此型與暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力不同，癥狀為持續(xù)性，無(wú)完全緩解。癥狀多在出生時(shí)或其后不久出現(xiàn)，眼外肌受累明顯，常可累及面部肌肉而影響攝食。全身肌無(wú)力少見(jiàn)。

（三）家族性嬰兒型重癥肌無(wú)力

指正常母親的嬰患重癥肌無(wú)力，家族中有其他重癥肌無(wú)力病人，如兄弟或姊妹，為常染色體隱性遺傳出生時(shí)有嚴(yán)重的呼吸困難和攝食困難，尤以呼吸暫停的特點(diǎn)而有別于前兩型，常因呼吸衰竭致使嬰兒死亡。多在2歲內(nèi)癥狀發(fā)作，有自然緩解傾向，隨年齡增長(zhǎng)百好轉(zhuǎn)，但也可因感染后再將近引起窒息致死?？鼓憠A酯酶藥物治療有效，故應(yīng)早期確診。

（四）膽堿酯酶缺乏

此型重癥肌無(wú)力是由于在終板亞神經(jīng)結(jié)構(gòu)缺乏乙酰膽堿酯酶所致，發(fā)生于兒童累及眼肌和顱神經(jīng)Ⅸ～Ⅻ支配的肌肉，軀干肌肉也受累，肢體近端較遠(yuǎn)端重。騰喜龍?jiān)囼?yàn)陰性，用抗腫堿酯酶藥物或增加乙酰膽堿釋放的胍無(wú)效，而強(qiáng)的松治療效果明顯。
（五）青少年肌無(wú)力

全部肌無(wú)力病例的4%在10歲前發(fā)病，24%病例在20歲前發(fā)作，女性占優(yōu)勢(shì)（4：1）。此型與嬰兒型相反，遺傳因素相對(duì)小，主要是免疫機(jī)制在發(fā)病機(jī)制中起作用。病程進(jìn)展慢，有明顯起伏。胸腺瘤少見(jiàn)。

（六）成人肌無(wú)力

705成人肌無(wú)力病例有胸腺增生，年輕人多見(jiàn)；10%～15%病例有胸腺瘤，老年人常見(jiàn)。男性病人較女性發(fā)病快，緩解率低，死亡率高。臨床過(guò)程有明顯的加劇期和緩解期，3/4眼肌受累的病人，在第1～3年內(nèi)發(fā)展成全身型肌無(wú)力，咽喉肌受損，最嚴(yán)重時(shí)，可有多組肌群受累而出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的癥狀組合?；钕聛?lái)的大部分病人變?yōu)槁赃w延，發(fā)作次數(shù)減少，癥狀減輕。

并發(fā)癥

重癥肌無(wú)力可合并其他疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身紅斑狼瘡、多肌炎、 Sjogren綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫性疾病；合并維生素B12缺乏，甲狀腺疾病，糖尿病，甲狀旁腺疾病，腎上腺疾病和白斑等，被認(rèn)為是多腺體衰竭綜合征的一部分。這些可能有遺傳的因素，基于他們與組織相容性的抗原有聯(lián)系，非凡是HLA-AI、A8、Dw3，這些成為自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素，在某一病人，一次非凡的接觸可引起不正常的反應(yīng)。這個(gè)推論是根據(jù)研究單卵雙生同胞胎的資料，發(fā)現(xiàn)只有其中一位嬰兒患重癥肌無(wú)力。

5%重癥肌無(wú)力病人有甲狀腺功能障礙。有時(shí)，難以區(qū)分重癥肌無(wú)力癥狀還是甲狀腺疾病的癥狀，因?yàn)閮烧呖梢鸾穗铙w無(wú)力和眼癥。甲狀腺病主要是內(nèi)分泌疾患，而重癥肌無(wú)力更多的是免疫性或遺傳性疾病。所有甲狀腺病，包括甲狀腺腫、粘液水腫、Graves 病和橋木甲狀腺炎都可合并肌無(wú)力。

鑒別診斷

1.肌無(wú)力綜合征與重癥肌無(wú)力的鑒別診斷

肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton綜合征)是后天性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍的疾病，由于釋放乙酰膽堿數(shù)量減少所致。典型的病人是50～70歲男性，主訴肢體帶狀肌群無(wú)力，主要是上肢，而下肢、眼肌或延髓受累較輕或未被累及，深部腱反射傾向于減弱或正常。此病可誤診為重癥肌無(wú)力，它常伴有腫瘤，非凡是小細(xì)胞肺癌，肌無(wú)力先于腫瘤癥狀出現(xiàn)。

肌無(wú)力綜合征有自身免疫的基礎(chǔ)，致病的IgG抗體與突觸前，主要負(fù)責(zé)釋放乙酰膽堿的鈣離子系統(tǒng)有交叉反應(yīng)。在有病的神經(jīng)終板，乙酰膽堿含量和持乙酰酶活動(dòng)度正常，說(shuō)明乙酰膽堿的合成和集中是正常的，而缺陷是由于小囊泡釋放受損，減少乙酰膽堿的釋放量造成此疾病。由于在膽堿能自行調(diào)節(jié)部位的乙酰膽堿釋放量減少，繼發(fā)出現(xiàn)家族性自主神經(jīng)功能異常，表現(xiàn)為嘴干，損傷眼肌，使眼球?qū)Σ煌嚯x的調(diào)節(jié)能力受損，排尿困難和便秘。

肌無(wú)力綜合征的典型肌電圖呈遞減現(xiàn)象。與重癥肌無(wú)務(wù)相反，增加運(yùn)動(dòng)量和痙攣性刺激比減小肌力更會(huì)減輕此現(xiàn)象。病人通常有面部肌無(wú)力的“苦笑鬼臉”，但肌力相對(duì)好，而重癥肌無(wú)力病人面部變化不太重，但肌無(wú)力明顯。肌無(wú)力綜合征病人的骨骼肌無(wú)力用抗乙酰膽堿酯酶治療時(shí)效差，而3,4-二氨基吡啶證實(shí)可增加傳遞質(zhì)的釋放，對(duì)抗神經(jīng)肌肉和自身免疫的神經(jīng)系疾病有效。增加從突觸前神經(jīng)末稍釋放乙酰膽堿的藥物，如鈣可能有效。

重癥肌無(wú)力病人結(jié)非去極化肌松劑敏感，而對(duì)去極化肌松劑耐藥。肌無(wú)力綜合征病人對(duì)上述兩種肌松劑均敏感。

在診斷此綜合征時(shí)，應(yīng)做支氣管鏡檢查及縱隔鏡檢查，如懷疑肺癌應(yīng)開(kāi)胸檢查。

2.其他疾病與重癥肌無(wú)力的鑒別 癔病、甲狀腺疾病、神經(jīng)肌肉疾病的其他肌無(wú)力的癥狀有時(shí)被誤診為重癥肌無(wú)力，但氯化騰喜龍?jiān)囼?yàn)、單根纖維肌電圖、抗體水平的測(cè)定均可鑒別這些疾病。
重癥肌無(wú)力治療很困難在西醫(yī)主要是用抗膽堿酯酶藥物與血漿交換療法可減輕癥狀；腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑治療，也可以使用中醫(yī)中藥治療辨證施治.

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