新的真實世界分析報告：卒中預(yù)防達(dá)比加群酯比利伐沙班大出血風(fēng)險更低

2016年10月14日訊 一項由美國FDA研究者所做的大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者中達(dá)比加群酯（150mg每日兩次）與利伐沙班（20mg一天一次）相比，顱內(nèi)出血和包含胃腸道大出血在內(nèi)的大出血更低。該研究是迄今為止比較這兩個藥物的最大的觀察性研究，分析了來自118,000多名患者的數(shù)據(jù)。基于《JAMA內(nèi)科雜志》發(fā)表的數(shù)據(jù)，在撰寫的編者述評中Parks 和Redberg建議醫(yī)生應(yīng)該"為房顫患者優(yōu)先處方達(dá)比加群酯，而不是利伐沙班"。

該研究由FDA的Graham及其同事完成，研究回顧性地比較了118,891名房顫（最常見的心律失常）患者的卒中風(fēng)險、出血風(fēng)險及死亡風(fēng)險。研究的主要結(jié)果是：

·達(dá)比加群酯150mg與利伐沙班20mg相比，出血風(fēng)險顯著更低，包括大出血、胃腸道大出血及顱內(nèi)出血；

·關(guān)于研究的其它主要終點，即栓塞性卒中和死亡，兩種藥物之間無統(tǒng)計學(xué)差異；

·對于次要終點，兩種藥物相當(dāng)，或達(dá)比加群酯150mg更佳。

"這項最新的分析清晰地突現(xiàn)了達(dá)比加群酯在日常臨床應(yīng)用中有利的安全性特征及對廣泛房顫患者人群的獲益。"勃林格殷格翰心血管領(lǐng)域醫(yī)學(xué)副總裁JJorgKreuzer教授說，"該研究為醫(yī)生為了患者的最大利益做出治療選擇提供了寶貴的信息。它證實了今年早些時候發(fā)表的其它真實世界數(shù)據(jù)，為豐富的、支持達(dá)比加群酯有利的安全性和有效性特征的證據(jù)庫又增添了新的內(nèi)容。"

達(dá)比加群酯有利的安全性特征最初通過RE-LY?研究確立，之后在真實世界的臨床應(yīng)用中被來自不同渠道的一系列研究反復(fù)證實。另外，達(dá)比加群酯是唯一一個擁有已獲批并廣泛可及的特異性逆轉(zhuǎn)劑的非維生素K拮抗劑口服抗凝藥。特異性逆轉(zhuǎn)劑用于需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的緊急情況。19,20目前，Idarucizumab （Praxbind?）在全世界超過5500家醫(yī)院有備貨，包括了歐洲的2500多家醫(yī)院。

吃利伐沙班片有什么注意事項？

利伐沙班片，由拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)。有些人群是不適宜利伐沙班片。吃利伐沙班片的時候需要注意的事項有很多。下面是我給大家整理的利伐沙班片注意事項，供大家閱讀!

目錄 利伐沙班片注意事項 利伐沙班片禁忌 利伐沙班片適應(yīng)癥狀 利伐沙班片的禁忌 孕婦及哺乳期婦女用藥的后果 利伐沙班片注意事項推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。

提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時間風(fēng)險升高

在無充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高。臨床試 驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。

出血風(fēng)險

利伐沙班將使出血的風(fēng)險升高，且可能引起嚴(yán)重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險的患者應(yīng)用利伐 沙班時，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風(fēng)險與出血的風(fēng)險。

與其他抗凝劑一樣，謹(jǐn)慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風(fēng)險較高的情況下謹(jǐn)慎使用。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。

臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出 血、泌尿生殖道出血和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實驗室檢查結(jié)果做出恰當(dāng) 判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血。

對于一些出血風(fēng)險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥 狀。而對于術(shù)后人群，可以通過定期對患者進(jìn)行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及 時發(fā)現(xiàn)出血情況。

對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。

應(yīng)及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。

合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥NSAIDs。

合并使用聯(lián)合P-gp及強(qiáng)效CYP3A4抑制劑例如，酮康唑及利托那韋，將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng) 險升高。

盡管并不需要對利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監(jiān)測，定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。

抗凝作用的逆轉(zhuǎn)

尚無針對利伐沙班的特異性的雛劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班面無法觀析o硫酸魚精蛋白及維 生素K預(yù)期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑PCC之后，觀察到凝血酶原 時間延長有部分逆轉(zhuǎn)D使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑APCC或重組VⅡa因子rFVⅡa， 參見[藥物過量]。

脊椎穿刺/硬膜外麻醉

在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險，這可 能導(dǎo)致長期久性癱瘓。

術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述風(fēng)險。應(yīng)對患者實施經(jīng)常性觀觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺或運(yùn)動 神經(jīng)損害麻木、刺痛或下肢無力，腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血冊劃接受抗凝治療的患者，在實施脊椎穿刺賴外細(xì)之前醫(yī)師應(yīng)繼潛在的織 和風(fēng)險o

利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導(dǎo)管。取出導(dǎo)管6小時后才能服用利伐沙班。

如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。

如果醫(yī)生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊髓穿刺時給予抗凝劑，應(yīng)當(dāng)頻繁監(jiān)測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果 懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應(yīng)開始緊急診斷和治療，包括進(jìn)行脊髓減壓，即便這種冶療不能預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

腎功能損害

預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué) 作用的增強(qiáng)。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。

治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學(xué) 作用的增強(qiáng)。

用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險

避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據(jù)臨床指征定期評估腎功能即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估并對治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用 利伐沙班。

與其它藥物的相互作用

對于應(yīng)用吡咯類抗真菌藥例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑或HIV蛋白酶抑制劑例如利托那韋等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床 意義的利伐沙班血藥濃度升高平均2.6倍，增加出血風(fēng)險。

在合并使用影響止血作用的藥物例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險的患者，應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。

其他出血風(fēng)險

與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病;未控制的嚴(yán)重高血壓;其他不伴活動期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病; 血管源性視網(wǎng)膜病;支氣管擴(kuò)張癥或肺出血史。

髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預(yù)防

尚無利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預(yù)性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。

使用人工心臟瓣膜患者

尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效;因此，沒有任何資料支援利伐沙班20mg中度或 重度腎功能損害患者的劑量為15mg可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。

急性肺栓塞患者

不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類患者。

有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議

如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預(yù)。

如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險升高與干預(yù)的緊急性。

有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開始利伐沙班治療。

輔料資訊

利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。

對駕駛及操作機(jī)器能力的影響

利伐沙班對駕車和機(jī)械操作能力的影響很小。

曾報告過暈厥頻率：少見和頭暈頻率：常見等不良反應(yīng)?；颊叱霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)時，不宜駕車或操作機(jī)械。

利伐沙班片禁忌利伐沙班禁用于下述患者：

1.對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。

2.有臨床明顯活動性出血的患者。

3.具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或重大脊椎內(nèi)細(xì)內(nèi)血管畸形。

4.除了從其他治療轉(zhuǎn)換為利伐沙班或從利伐沙班轉(zhuǎn)換為其他治療的情況，或給予維持中心靜脈或動脈導(dǎo)管所需的普通肝素UFH劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素依諾肝素、達(dá)肝素等、肝素衍生物磺達(dá)肝癸鈉等、口服抗凝劑華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等。

5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。

6.孕婦及哺乳期婦女。

利伐沙班片孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期

尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。

由于潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。

育齡婦女在接受辛伐沙班治療期間應(yīng)避孕。

分娩

尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結(jié)合藥物最高暴露量的硝，發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒死亡。

哺乳期

尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的資料顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

生育力

尚未在人體中進(jìn)行過評價利伐沙班對生育力產(chǎn)生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中，未觀察到任何影響。

育齡婦女

需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫(yī)師。 <<<返回目錄

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利伐沙班的不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)同時在本說明書的其他章節(jié)討論:在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高（參見[警示語]及[注意事項])·出血風(fēng)險（參見[注意事項])·脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項])臨床試驗由于臨床試驗實施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率直接對比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。在針對已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治療，平均持續(xù)1外月（5558名持續(xù)12個月以及2512名持續(xù)24個月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低 DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。出血：使用利伐沙班時最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項])。用于非瓣膜性顫患者中,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。在ROCKET AF試驗中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3%、華法林組 3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKET AF臨床試驗研究中的出血事件*
·對于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個患者可能有不止一例的事件。t定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進(jìn)行了計數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血獅成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班 相比依諾肝素/維生素KM抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7%比1.5%。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*
在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。
tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治療計劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個體化調(diào)整劑量以實現(xiàn)目標(biāo) INR 2.5(范圍：2.0-3.0)]。1.在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEIN Extension研究在EINSTEIN Extension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為 1.8%,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2%。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEIN Extension臨床試驗研究中的出血事件*
在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計算—次。
治療計劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。在RECORD臨床試驗中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7%。表5中列出在RECORD 臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓的形成表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)
在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件?；颊呖赡苡胁恢挂焕录?br>包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60%)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEIN Extension臨床試驗研究中，接受利伐沙班治療的患者中報告的≧1%的其他不良反應(yīng)*
在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。
表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD 1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≧1%的其他不良反應(yīng)*
在第—劑雙盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。
t包括RECORD 2的安慰劑對照階段，依諾肝素的劑量為40xng每日一次(RECORD 1-3)其他臨床試驗：在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的 肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準(zhǔn)確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜?xì)胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅文懠膊。狐S疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細(xì)胞損傷）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織: Stevens-Johnson 綜合征

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