結(jié)核桿菌在進化中越來越“聰明”

復旦大學上海醫(yī)學院高謙教授帶領(lǐng)博士研究生羅濤等人，經(jīng)過3年多研究，以確鑿的證據(jù)證明，結(jié)核病早在7萬年前就與人類共存于現(xiàn)代人的發(fā)源地――非洲，并伴隨著人類的大遷移“走出非洲”，傳播至全球各地。該成果對正確了解結(jié)核病演化過程，以及如何采取先進手段早發(fā)現(xiàn)、早治療結(jié)核病，防止其進一步向耐藥及高致病性方向發(fā)展有重要意義。

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種古老的傳染病，以潛伏期長、致死率高為主要特征，與艾滋病、瘧疾同為嚴重危害全球人類健康的三大傳染病。

結(jié)核分枝桿菌在與人類共同進化的過程中，為適應生存環(huán)境，愈來愈“聰明”，形成了自己獨特的致病特征，即可在人體內(nèi)潛伏數(shù)年，甚至數(shù)十年，且致死率高。在距今約1萬年前的新石器時期，隨著人類開始從事農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)，全球人口數(shù)量及密度日益增加，該菌株致病性和傳播能力也逐漸增強，并迅速在人群中擴散，最終導致各地區(qū)結(jié)核病暴發(fā)，還逐漸進化出了目前依然在全球流行、致病性強的“現(xiàn)代”型結(jié)核分枝桿菌。

3年前，高謙課題組與瑞士、英國等科學家攜手，收集了全球范圍內(nèi)具有代表性的259株結(jié)核分枝桿菌臨床菌株，通過應用先進的全基因組測序和群體遺傳學分析方法，詳細描繪出這些菌株的進化歷程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，259株菌株的共同祖先早在7萬年前就存在于非洲的現(xiàn)代人類中。此前有研究認為，結(jié)核分枝桿菌是在大約1萬年前人類開始飼養(yǎng)家畜時，由動物傳染給人的。

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黃金時代消逝的太快

青霉素對大部分細菌的作用還是很明顯的，但對很少一些細菌的療效還是不明顯，比如分枝桿菌。

瓦克斯曼摒棄了靠碰運氣發(fā)現(xiàn)抗生素的投機取巧的方法，開始從土壤中篩選成千上萬種微生物，進行有目的地尋找抗生素。1942年他給抗生素下了一個定義。1944年，他終于發(fā)現(xiàn)了一種灰色的鏈霉菌產(chǎn)生的一種新抗生素——鏈霉素。它成為了青霉素的一種理想補充品，它可以覆蓋青霉素覆蓋不到的菌種，比如結(jié)核菌，它對結(jié)核的療效就非常顯著，并成功改變了結(jié)核的預后，同時也徹底終結(jié)，只有臥床靜養(yǎng)和支持治療的結(jié)核治療時代。因為這一重要的貢獻，他獲得了1952年諾貝爾醫(yī)學獎。

瓦克斯曼的成功讓人們看到了開發(fā)抗生素的新領(lǐng)域，于是大規(guī)模篩選抗生素的時代到來了。全世界火爆的熱情，讓人類的抗生素種類越來越豐富。人們相繼發(fā)現(xiàn)金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被發(fā)現(xiàn)的同年，席漢開辟了人工半合成青霉素之路，1961年亞伯拉罕又從頭孢霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了“頭孢菌素C，后來人們慢慢發(fā)現(xiàn)通過改造這種化合物的結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生更加平穩(wěn)的藥效和更小的副作用，于是在接下來的幾十年里二代三代四代頭孢被相繼開發(fā)應用。

人們發(fā)現(xiàn)了青霉素和鏈霉素之后，本以為可以對細菌完成一次徹底的摧毀式反擊，可是沒想到人們的春秋大夢做的似乎還太早了一點。

青霉素是1943年大規(guī)模應用的，但是到了1945年就出現(xiàn)了耐藥性。慢慢的人們找到了青霉素的耐藥菌株，一研究發(fā)現(xiàn)這些細菌聰明的進化出一種可以將青霉素分解的酶，于是我們又在1959年發(fā)明出了一種耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林。可兩年后的1961年，細菌們又產(chǎn)生了一個新的品種，叫做耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）。無奈之下我們又在1972年發(fā)明了萬古霉素，用以對抗這種耐藥性?？墒堑搅?988年，也就是16年后又出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌了。而在1985年發(fā)明的亞胺培南，也在13年后的1998年遇到耐藥性。人類最新的在2003年應用的達托霉素，也在一年后遇到了耐藥性。很多抗生素的耐藥細菌不斷的被發(fā)現(xiàn)，但是有一種叫做多粘菌素的抗生素的耐藥細菌好像沒被發(fā)現(xiàn)過，于是人們把這種抗生素稱為“人類抗生素的最后一道防線”?？墒沁€沒等我們慶幸，2015年11月18日《柳葉刀》雜志上發(fā)表了一篇文章，文章稱中外調(diào)查者在我國的牲畜和人身上發(fā)現(xiàn)了能對抗多粘菌素的超級細菌基因MCR-1，這也就意味著人類抗生素的最后一道防線已經(jīng)被突破。

這是從質(zhì)的屬性上分析細菌對抗生素種類的耐藥突破。我們再看看它在數(shù)量上的突破。我們以我國的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）為例，1961年首次發(fā)現(xiàn)了它的耐藥性；到了20世紀80年代初，耐藥性上升到了5%，到了1985年耐藥率上升到了25%，到1996年，耐藥性上升為72%。這20年間雖然通過各種手段聯(lián)合控制，使其耐藥率的數(shù)字沒有太多的升高，但是越來越難治療的結(jié)果卻是不容爭辯的事實。我們再以青霉素的有效率來說說，20世紀50年代，青霉素對葡萄球菌的感染治愈率幾乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我們再看看鏈霉素，20世紀40年代，每天用4萬單位就可以輕松搞定病菌，到了90年代，每天用2400萬單位也還有點力不從心呢！

其實對于細菌這種超級能繁殖的生物來說，只要取得了質(zhì)上的突破，量上的突破僅僅是時間的問題。當年青霉素對葡萄球菌感染100%治愈率的神話，現(xiàn)在只剩不到1%了。人類辛辛苦苦鍛造的這把抗生素利劍，現(xiàn)在是越來越鈍，似乎就快要失去作用。

我們和微生物的這場戰(zhàn)爭還怎么打？

也許你會覺得我太悲觀，你會說我們還有好多療效不錯的抗生素可用，即使不能用了，我們還可以開發(fā)新的抗生素呀？

其實稍微留心我上面說的時間數(shù)據(jù)的朋友會很快發(fā)現(xiàn)，一種藥物從開發(fā)到最后上市至少需要十年的時間，而細菌產(chǎn)生耐藥性也就是在這種藥物大規(guī)模應用后的一兩年，雖然這時的耐藥比例還比較低，但這至少可以證明細菌的適應能力非常強，它們可以在這么短的時間內(nèi)就進化出耐藥的特性，那么經(jīng)過一段時間，這種耐藥性會在細菌中廣泛傳播，最后產(chǎn)生一種大范圍的耐藥似乎只是一個時間問題。我們在后面緊緊追趕，恐怕是總會追不上的。我們是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我們總比人家短一截，那是我們永遠都無法追回的差距。

人類與細菌的這種競爭其實更像是一種惡性的軍備競賽。我們用我們的聰明才智從大自然的萬千植物動物中發(fā)現(xiàn)新的抗生素然后將其應用到對付細菌的這場大戰(zhàn)里，而細菌卻并不把這當做是一場人類對它們種群的大屠殺，它們就這樣樂呵呵地坐享其成，享受著人類對它們的每一次篩選。我們每研制出一種新的藥物，細菌的功力也會增加一大截，而且這種速度遠比人類尋找新藥的速度快得多。最后的結(jié)果也只能是令我們甘敗下風。

對于自然的這種敬畏讓我們不得不佩服細菌種群的偉大。

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