復旦大學上海醫(yī)學院高謙教授帶領(lǐng)博士研究生羅濤等人,經(jīng)過3年多研究,以確鑿的證據(jù)證明,結(jié)核病早在7萬年前就與人類共存于現(xiàn)代人的發(fā)源地――非洲,并伴隨著人類的大遷移“走出非洲”,傳播至全球各地。該成果對正確了解結(jié)核病演化過程,以及如何采取先進手段早發(fā)現(xiàn)、早治療結(jié)核病,防止其進一步向耐藥及高致病性方向發(fā)展有重要意義。
結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種古老的傳染病,以潛伏期長、致死率高為主要特征,與艾滋病、瘧疾同為嚴重危害全球人類健康的三大傳染病。
結(jié)核分枝桿菌在與人類共同進化的過程中,為適應生存環(huán)境,愈來愈“聰明”,形成了自己獨特的致病特征,即可在人體內(nèi)潛伏數(shù)年,甚至數(shù)十年,且致死率高。在距今約1萬年前的新石器時期,隨著人類開始從事農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè),全球人口數(shù)量及密度日益增加,該菌株致病性和傳播能力也逐漸增強,并迅速在人群中擴散,最終導致各地區(qū)結(jié)核病暴發(fā),還逐漸進化出了目前依然在全球流行、致病性強的“現(xiàn)代”型結(jié)核分枝桿菌。
3年前,高謙課題組與瑞士、英國等科學家攜手,收集了全球范圍內(nèi)具有代表性的259株結(jié)核分枝桿菌臨床菌株,通過應用先進的全基因組測序和群體遺傳學分析方法,詳細描繪出這些菌株的進化歷程。結(jié)果發(fā)現(xiàn),259株菌株的共同祖先早在7萬年前就存在于非洲的現(xiàn)代人類中。此前有研究認為,結(jié)核分枝桿菌是在大約1萬年前人類開始飼養(yǎng)家畜時,由動物傳染給人的。
青霉素對大部分細菌的作用還是很明顯的,但對很少一些細菌的療效還是不明顯,比如分枝桿菌。
瓦克斯曼摒棄了靠碰運氣發(fā)現(xiàn)抗生素的投機取巧的方法,開始從土壤中篩選成千上萬種微生物,進行有目的地尋找抗生素。1942年他給抗生素下了一個定義。1944年,他終于發(fā)現(xiàn)了一種灰色的鏈霉菌產(chǎn)生的一種新抗生素——鏈霉素。它成為了青霉素的一種理想補充品,它可以覆蓋青霉素覆蓋不到的菌種,比如結(jié)核菌,它對結(jié)核的療效就非常顯著,并成功改變了結(jié)核的預后,同時也徹底終結(jié),只有臥床靜養(yǎng)和支持治療的結(jié)核治療時代。因為這一重要的貢獻,他獲得了1952年諾貝爾醫(yī)學獎。
瓦克斯曼的成功讓人們看到了開發(fā)抗生素的新領(lǐng)域,于是大規(guī)模篩選抗生素的時代到來了。全世界火爆的熱情,讓人類的抗生素種類越來越豐富。人們相繼發(fā)現(xiàn)金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)。也就是在卡那霉素被發(fā)現(xiàn)的同年,席漢開辟了人工半合成青霉素之路,1961年亞伯拉罕又從頭孢霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了“頭孢菌素C,后來人們慢慢發(fā)現(xiàn)通過改造這種化合物的結(jié)構(gòu),可以產(chǎn)生更加平穩(wěn)的藥效和更小的副作用,于是在接下來的幾十年里二代三代四代頭孢被相繼開發(fā)應用。
人們發(fā)現(xiàn)了青霉素和鏈霉素之后,本以為可以對細菌完成一次徹底的摧毀式反擊,可是沒想到人們的春秋大夢做的似乎還太早了一點。
青霉素是1943年大規(guī)模應用的,但是到了1945年就出現(xiàn)了耐藥性。慢慢的人們找到了青霉素的耐藥菌株,一研究發(fā)現(xiàn)這些細菌聰明的進化出一種可以將青霉素分解的酶,于是我們又在1959年發(fā)明出了一種耐青霉素酶的新型青霉素,叫做甲氧西林。可兩年后的1961年,細菌們又產(chǎn)生了一個新的品種,叫做耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)。無奈之下我們又在1972年發(fā)明了萬古霉素,用以對抗這種耐藥性??墒堑搅?988年,也就是16年后又出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌了。而在1985年發(fā)明的亞胺培南,也在13年后的1998年遇到耐藥性。人類最新的在2003年應用的達托霉素,也在一年后遇到了耐藥性。很多抗生素的耐藥細菌不斷的被發(fā)現(xiàn),但是有一種叫做多粘菌素的抗生素的耐藥細菌好像沒被發(fā)現(xiàn)過,于是人們把這種抗生素稱為“人類抗生素的最后一道防線”??墒沁€沒等我們慶幸,2015年11月18日《柳葉刀》雜志上發(fā)表了一篇文章,文章稱中外調(diào)查者在我國的牲畜和人身上發(fā)現(xiàn)了能對抗多粘菌素的超級細菌基因MCR-1,這也就意味著人類抗生素的最后一道防線已經(jīng)被突破。
這是從質(zhì)的屬性上分析細菌對抗生素種類的耐藥突破。我們再看看它在數(shù)量上的突破。我們以我國的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)為例,1961年首次發(fā)現(xiàn)了它的耐藥性;到了20世紀80年代初,耐藥性上升到了5%,到了1985年耐藥率上升到了25%,到1996年,耐藥性上升為72%。這20年間雖然通過各種手段聯(lián)合控制,使其耐藥率的數(shù)字沒有太多的升高,但是越來越難治療的結(jié)果卻是不容爭辯的事實。我們再以青霉素的有效率來說說,20世紀50年代,青霉素對葡萄球菌的感染治愈率幾乎是100%,但到了80年代,治愈率下降到了10%。我們再看看鏈霉素,20世紀40年代,每天用4萬單位就可以輕松搞定病菌,到了90年代,每天用2400萬單位也還有點力不從心呢!
其實對于細菌這種超級能繁殖的生物來說,只要取得了質(zhì)上的突破,量上的突破僅僅是時間的問題。當年青霉素對葡萄球菌感染100%治愈率的神話,現(xiàn)在只剩不到1%了。人類辛辛苦苦鍛造的這把抗生素利劍,現(xiàn)在是越來越鈍,似乎就快要失去作用。
我們和微生物的這場戰(zhàn)爭還怎么打?
也許你會覺得我太悲觀,你會說我們還有好多療效不錯的抗生素可用,即使不能用了,我們還可以開發(fā)新的抗生素呀?
其實稍微留心我上面說的時間數(shù)據(jù)的朋友會很快發(fā)現(xiàn),一種藥物從開發(fā)到最后上市至少需要十年的時間,而細菌產(chǎn)生耐藥性也就是在這種藥物大規(guī)模應用后的一兩年,雖然這時的耐藥比例還比較低,但這至少可以證明細菌的適應能力非常強,它們可以在這么短的時間內(nèi)就進化出耐藥的特性,那么經(jīng)過一段時間,這種耐藥性會在細菌中廣泛傳播,最后產(chǎn)生一種大范圍的耐藥似乎只是一個時間問題。我們在后面緊緊追趕,恐怕是總會追不上的。我們是“道高一尺”,人家是“魔高一丈”,我們總比人家短一截,那是我們永遠都無法追回的差距。
人類與細菌的這種競爭其實更像是一種惡性的軍備競賽。我們用我們的聰明才智從大自然的萬千植物動物中發(fā)現(xiàn)新的抗生素然后將其應用到對付細菌的這場大戰(zhàn)里,而細菌卻并不把這當做是一場人類對它們種群的大屠殺,它們就這樣樂呵呵地坐享其成,享受著人類對它們的每一次篩選。我們每研制出一種新的藥物,細菌的功力也會增加一大截,而且這種速度遠比人類尋找新藥的速度快得多。最后的結(jié)果也只能是令我們甘敗下風。
對于自然的這種敬畏讓我們不得不佩服細菌種群的偉大。
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