艾滋病毒感染人體細(xì)胞機(jī)制獲得重大發(fā)現(xiàn)(艾滋病是怎么引起的？)

美國《科學(xué)》雜志―美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)在滬召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹該領(lǐng)域取得的重大突破性進(jìn)展――由中國科學(xué)院上海藥物研究所和美國scripps研究所的科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)，成功解析了ccr5蛋白質(zhì)分子的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，并據(jù)此解釋了抗艾滋病毒感染的藥物馬拉維若是如何作用于該受體分子進(jìn)而阻斷病毒入侵的分子機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表在當(dāng)日出版的《科學(xué)》雜志上。

該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、論文的唯一通訊作者――中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗告訴記者：“這些結(jié)構(gòu)信息將幫助我們更加準(zhǔn)確地理解艾滋病毒感染細(xì)胞的機(jī)制，并有助于研發(fā)出更為有效的抗艾滋病毒感染的新型藥物?！睋?jù)悉，ccr5受體是新型抗艾滋病毒藥物研發(fā)中最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一，目前已有少量此類抑制劑被研制成功，但苦于缺少可用于精確藥物設(shè)計(jì)的ccr5受體分子的高分辨率結(jié)構(gòu)，其作用機(jī)制仍無法明確闡明。2010年，吳蓓麗研究測(cè)定了cxcr4的晶體結(jié)構(gòu)，成果發(fā)表在當(dāng)年的《科學(xué)》雜志上。在此基礎(chǔ)上，吳蓓麗率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功解析了ccr5的三維結(jié)構(gòu)，揭示了馬拉維若與抗艾滋病毒藥物靶點(diǎn)ccr5的相互作用模式。研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)種類的艾滋病毒在侵染人體細(xì)胞初期以ccr5為共受體，經(jīng)過一段時(shí)間后，病毒共受體轉(zhuǎn)化為cxcr4，加劇了病毒在人體內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)散。艾滋病毒對(duì)于共受體的選擇性可能是由兩種共受體的結(jié)構(gòu)在形狀和電荷分布等方面的細(xì)微差異造成的，這些特點(diǎn)對(duì)于抗艾滋病毒的藥物研發(fā)具有重要意義。目前，上海藥物研究所業(yè)已組織團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，根據(jù)解析的ccr5結(jié)構(gòu)開展藥物設(shè)計(jì)，已獲得抗病毒活性更好的化合物。

艾滋病是怎么引起的？

(一)發(fā)病原因
自1981年美國報(bào)道發(fā)現(xiàn)一種能對(duì)人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生破壞力的反轉(zhuǎn)錄病毒后，1983年法國巴斯德研究所Montagnier等首先分離出一株病毒，當(dāng)時(shí)命名為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美國Gallo等又從1名獲得性免疫缺陷綜合征患者活體組織中分離出病毒，命名為嗜人T淋巴細(xì)胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分離出獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)病毒(ARV)。經(jīng)鑒定證明這些病毒為同一病毒，歸入反轉(zhuǎn)錄病毒科。隨后于1986年7月被國際病毒分類委員會(huì)將其統(tǒng)一命名為人類免疫缺陷病毒(HIV)，又稱艾滋病毒。人類免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在體外淋巴細(xì)胞系中培養(yǎng)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Lentivirus)。迄今已發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒有兩型：人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人類免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。
1.HIV-1起源于中非，擴(kuò)散到海地、歐洲、北美及全世界，它選擇性地侵犯CD4T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞亞群，也能感染B細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及骨髓干細(xì)胞，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株。
(1)HIV-1的形態(tài)及結(jié)構(gòu)：電鏡下觀察HIV-1呈圓形顆粒，直徑約110nm。病毒外膜由兩層類脂組成，它系新形成的病毒從人的細(xì)胞芽生至細(xì)胞外時(shí)形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)。錨定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球狀物gp120和三分子的主干gp41組成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41與gp120相連，另一端貫穿病毒包膜。包膜內(nèi)是呈鈍頭圓錐形的核，位于中央，核殼蛋白是p24。核內(nèi)含兩條完全相同的單鏈病毒RNA鏈、Mg2依賴性反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核殼之間，有一基質(zhì)蛋白P18，見圖1。
(2)HIV-1的基因組及其功能：HIV-1病毒基因組長約10kb，兩端各有一個(gè)稱為長末端重復(fù)(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，長約634bp。LTR含調(diào)控HIV基因表達(dá)的DNA序列，可控制新病毒產(chǎn)生，能被宿主細(xì)胞或HIV的蛋白所觸發(fā)。HIV-1病毒基因組還含有3個(gè)基因，包括3個(gè)結(jié)構(gòu)基因和6個(gè)調(diào)節(jié)基因(圖2)。
3個(gè)結(jié)構(gòu)基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)編碼病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白，產(chǎn)生1個(gè)分子量為55×103的前體蛋白(p55)，裂解后成為4個(gè)較小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它們共同構(gòu)成的病毒的核心蛋白結(jié)構(gòu)。pol(1629～4673bp)基因編碼一個(gè)較大的前體多肽，它包括3個(gè)蛋白質(zhì)產(chǎn)物：蛋白酶p13、反轉(zhuǎn)錄酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)編碼一個(gè)含糖多肽前體gpl60，后裂解為外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。
6個(gè)調(diào)節(jié)基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它們可編碼一些蛋白質(zhì)，分別控制病毒感染細(xì)胞的能力、病毒復(fù)制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因編碼分子量為14×103的蛋白質(zhì)(p14)，它在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)HIV-1的表達(dá)。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1復(fù)制所必需的，它可促進(jìn)未拼接的病毒mRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)。對(duì)結(jié)構(gòu)蛋白有正調(diào)控作用，對(duì)調(diào)節(jié)蛋白有負(fù)調(diào)控作用。缺乏時(shí)，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)編碼分子量為23×103的蛋白質(zhì)(P23)，有了它才能產(chǎn)生具有感染性的病毒體。vpr(5592～5828bp)編碼分子量為15×103的蛋白(p15)，它有助于轉(zhuǎn)運(yùn)病毒整合前復(fù)合物到胞核，具有較弱的反轉(zhuǎn)錄激活作用，可促進(jìn)病毒蛋白產(chǎn)生。vpu編碼分子量為16×103的蛋白質(zhì)(p13)，它可能影響著新病毒顆粒的裝配和釋放。nef(4970～5043bp)基因編碼分子量為27×103的蛋白質(zhì)(p27)，可下調(diào)LTR表達(dá)，降低HIV-1感染細(xì)胞的CD4表達(dá)，對(duì)HIV復(fù)制起負(fù)調(diào)節(jié)作用。
根據(jù)病毒基因的PCR擴(kuò)增和序列測(cè)定，目前已確定HIV-1有3組13個(gè)亞型，即M組的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亞型，O組的O亞型，和N組的N亞型;HIV-2也有6個(gè)亞型，即A、B、C、D、E、F亞型。HIV-1的M組病毒呈全球性流行，O組病毒和HIV-2則多限于非洲的某些局部地區(qū)流行。中國流行的主要為HIV-1的A、B、B’亞型、C、E五型，某些流行區(qū)還有B/C重組株。
(3)HIV-1如何感染細(xì)胞及復(fù)制：游離的HIV-1遇到CD4細(xì)胞時(shí)，1個(gè)以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)與靶細(xì)胞表面的CD4分子緊緊結(jié)合，導(dǎo)致gp120分子內(nèi)部的構(gòu)相發(fā)生變化，使gp120同時(shí)與靶細(xì)胞表面的輔助受體結(jié)合。該受體又分為CC系統(tǒng)，如CCR2、CCR5等及CXC系統(tǒng)，如CXCR4，通常，gp120與CCR5結(jié)合感染巨噬細(xì)胞，與CXCR4結(jié)合感染T細(xì)胞。繼之，在gp41的參與下，HIV的外膜與靶細(xì)胞膜發(fā)生膜的融合。隨后，病毒核心部分被注入胞質(zhì)內(nèi)。盡管CD4T細(xì)胞是HIV感染的主要靶細(xì)胞，但免疫系統(tǒng)的其他帶有或不帶有CD4分子的細(xì)胞也可被HIV感染，其中單核巨噬細(xì)胞能隱藏大量的病毒，成為HIV的貯存?zhèn)}庫。部分CD4T細(xì)胞也是一個(gè)重要的HIV貯藏庫，這些細(xì)胞呈一種穩(wěn)定的、不活躍的形式藏匿HIV。正常的免疫反應(yīng)能激活這些細(xì)胞，導(dǎo)致HIV復(fù)制，產(chǎn)生新病毒體。
近年的研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬細(xì)胞時(shí)如果沒有樹突細(xì)胞特異的HIV-1結(jié)合蛋白(DC-SIGN)的輔助，則感染不能完成。DC-SIGN是一種分子量為44×103的樹突細(xì)胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人體后，首先感染DC。這一過程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特異性結(jié)合來完成的。隨后病毒被DC吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。DC將外來的病毒抗原加工處理，并將抗原信息提呈給T細(xì)胞，激發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)。同時(shí)，在抗原提呈過程中，DC與T細(xì)胞直接接觸，也將病毒傳遞給了T細(xì)胞，造成T細(xì)胞的感染。
在胞質(zhì)內(nèi)，HIVRNA在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下轉(zhuǎn)錄成一單鏈DNA，并以此單鏈DNA為模板，在DNA聚合酶的作用下復(fù)制第2條DNA鏈。這個(gè)雙鏈DNA既可以游離形式留在胞質(zhì)內(nèi)，并轉(zhuǎn)錄成HIVRNA;又能移動(dòng)至胞核內(nèi)，也可經(jīng)HIV整合酶整合進(jìn)宿主的染色體組DNA，形成“前病毒”。并長期存在于胞核內(nèi)，在一定條件的作用下該“前病毒”通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生HIVRNA和mRNA，并被轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)。HIVmRNA翻譯產(chǎn)生新的HIV反轉(zhuǎn)錄酶、基因組RNA、結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白、包膜糖蛋白等，并裝配成新的病毒體，以芽生的方式萌出細(xì)胞外。
共價(jià)整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的HIV-1前病毒已成為宿主基因組的一部分，它與宿主細(xì)胞DNA一起復(fù)制，并遺傳至子代細(xì)胞。因此，整合的前病毒被永遠(yuǎn)合成到宿主細(xì)胞基因組，或隱匿轉(zhuǎn)錄，或高水平表達(dá)其基因，而產(chǎn)生大量的子代病毒。
2.HIV-2是20世紀(jì)80年代中期從西非患者中分離出的另一種能引起獲得性免疫缺陷綜合征的反轉(zhuǎn)錄病毒。主要限于西非，但現(xiàn)在已在美國、歐洲、南非、印度等國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有HIV-2感染病例，我國也有少數(shù)病例。最近發(fā)現(xiàn)HIV-2有不同株別差異存在。HIV-2的超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞嗜性與HIV-1相似。在分子學(xué)特性方面，HIV-2與猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，與HIV-1的結(jié)構(gòu)蛋白差異較大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列與HIV-1相比明顯不同，僅40%～50%與HIV-1相似，而75%與某些SIV相似。HIV-2基因組也有g(shù)ag，env和pol三個(gè)結(jié)構(gòu)基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(圖2)。所不同的是HIV-2沒有vpu基因，而是在其中央?yún)^(qū)有一個(gè)vpx基因(病毒蛋白x)，這是HIV-1所沒有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性與HIV-1不同，兩者的結(jié)構(gòu)蛋白交叉反應(yīng)最強(qiáng)，而外膜蛋白交叉反應(yīng)最弱。像HIV-1一樣，HIV-2也選擇性地侵犯CD4T淋巴細(xì)胞，但它的毒力不如HIV-1強(qiáng)。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不強(qiáng)。對(duì)熱敏感，56℃，30min能滅活。一般消毒劑如70%乙醇、0.2%次氯酸鈉、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有機(jī)氯溶液等均能滅活病毒。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病原理還不完全清楚，據(jù)目前的研究，可能與以下機(jī)制有關(guān)。
(1)HIV感染引起的免疫反應(yīng)：機(jī)體感染HIV的初期，HIV致敏淋巴細(xì)胞后，可產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，表達(dá)HIV抗原成分的細(xì)胞可被CTL破壞，HIV被殺傷或清除;自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)可在HIV抗體的介導(dǎo)下，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞(ADCC)的作用來破壞表達(dá)HIV的細(xì)胞。這樣免疫反應(yīng)就可清除血循環(huán)中部分感染細(xì)胞的HIV，并限制HIV感染新的細(xì)胞，使HIV感染者長期處于無癥狀狀態(tài)。
(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV對(duì)CD4細(xì)胞(包括輔助性T細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等)有特殊的親嗜性。HIV借助gp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，在gp41的協(xié)助下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞受到感染。感染后，輔助性T細(xì)胞的功能異常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，對(duì)同種異型抗原的反應(yīng)性減低以及對(duì)B細(xì)胞的輔助功能減低等。T細(xì)胞的數(shù)量異常主要是CD4輔助性T細(xì)胞的數(shù)量減少，當(dāng)CD4T細(xì)胞數(shù)量減少至200×106/L以下時(shí)，則易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染或腫瘤。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)B細(xì)胞的表面有少量CD4分子表達(dá)，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B細(xì)胞功能的異常。在感染早期，可出現(xiàn)強(qiáng)烈的多克隆B細(xì)胞激活，表現(xiàn)為IgG、IgA水平的升高，循環(huán)免疫復(fù)合物出現(xiàn)，外周血B細(xì)胞增多等;對(duì)抗原刺激的抗體反應(yīng)異常及自身免疫現(xiàn)象;輔助性T細(xì)胞功能的缺損可導(dǎo)致持續(xù)的B細(xì)胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是導(dǎo)致B細(xì)胞激活的因素之一。單核巨噬細(xì)胞既可通過表面的CD4分子而受感染。與CD4T細(xì)胞不同的是巨噬細(xì)胞似乎對(duì)HIV的致細(xì)胞病變作用的耐受性要強(qiáng)些，更多地起到病毒貯存庫的作用。另外，巨噬細(xì)胞在攜帶病毒通過血-腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程中起了重要的作用。在感染晚期，單核-巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能受損。在AIDS患者，這些細(xì)胞的某些異?？赡苁羌?xì)胞在體內(nèi)慢性激活的結(jié)果，例如：IL-2受體表達(dá)的增加、IL-1分泌等。這種慢性激活可能與多種因素有關(guān)，如：病毒蛋白或細(xì)胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。
(3)HIV感染致CD4細(xì)胞減少：根據(jù)目前了解，其機(jī)制可能有以下幾種。
①免疫反應(yīng)性損傷：由于HIV感染的主要是CD4T細(xì)胞，當(dāng)HIV感染引起的免疫反應(yīng)(包括：CTL，ADCC等)持續(xù)存在或過強(qiáng)時(shí)，即可導(dǎo)致CD4T細(xì)胞減少以至耗竭。
②HIV的直接致細(xì)胞病變作用：HIV感染可通過其直接致細(xì)胞病變作用(CPE)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)受染的CD4T細(xì)胞的HIV-env基因呈高表達(dá)時(shí)，通過包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介導(dǎo)，與鄰近正常的CD4T細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞即合胞體細(xì)胞。合胞體細(xì)胞一般在形成后48h內(nèi)死亡和溶解。胸腺及外周血T細(xì)胞前體也可由于HIV感染而不能增殖及補(bǔ)充成熟T細(xì)胞群。
③細(xì)胞凋亡：大量研究證實(shí)，HIV及其產(chǎn)物均可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T細(xì)胞的凋亡率。包膜蛋白通過CD4受體的信號(hào)傳遞誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。通過輔助受體CXCR4的信號(hào)傳遞也可誘導(dǎo)其凋亡，這可能是通過p38依賴的信號(hào)傳遞而觸發(fā)的。
④超抗原效應(yīng)：推測(cè)一個(gè)病毒蛋白可能刺激并最終耗竭帶有特異T細(xì)胞受體的CD4T細(xì)胞。
⑤無辜傷害：游離的gp120與未感染的CD4T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，使其受免疫攻擊，而被無辜傷害。
⑥產(chǎn)生減少HIV感染造血干細(xì)胞或HIV感染致胸腺功能耗損，而引起CD4T細(xì)胞產(chǎn)量減少。
(4)HIV抗原變異及毒力變異的影響：由于整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的前病毒需借助于宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯體系進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯，因而子代病毒極易發(fā)生變異。尤其是病毒的外膜區(qū)域。由于HIV-1的復(fù)制速度非?？?，每天約有1010～1012個(gè)病毒釋放入血。據(jù)估計(jì)每10000次轉(zhuǎn)錄中有1次錯(cuò)配，則每日約產(chǎn)生107個(gè)變異的病毒顆粒。HIV變異株能逃避特異的體液及細(xì)胞免疫的攻擊。此外，在感染過程中變異株的毒力也在變，毒力不同可能影響疾病的進(jìn)程及嚴(yán)重性。在感染早期，HIV復(fù)制緩慢，不誘生合胞體，系低毒力變異株。而在感染后期，雖然仍無癥狀，但T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，且可見到復(fù)制快、誘生合胞體的高毒力變異株。
(5)其他因素的影響：HIV感染常潛伏多年而不發(fā)展成AIDS，卻可能在某個(gè)時(shí)候病情迅速進(jìn)展，此可能與其他因素的影響有關(guān)。在感染的各個(gè)階段于淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞內(nèi)均可見到HIV(通常是低毒力株)復(fù)制，但在CD4T細(xì)胞染色體組中的前病毒卻幾乎呈靜止?fàn)顟B(tài)，因而沒有造成T細(xì)胞的損傷和耗竭。一旦機(jī)體受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞被激活，其內(nèi)的前病毒即開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，造成大量細(xì)胞的損傷和耗竭。此外，遺傳的、行為的、環(huán)境的因素也可影響發(fā)展成AIDS的速度。例如某些MHC單倍型可能較早發(fā)生AIDS，這些MHC連鎖的基因簇就可能是AIDS發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要影響因素。
因此，推測(cè)AIDS的可能發(fā)病機(jī)制是：當(dāng)某一個(gè)體被HIV感染后，在感染初期，機(jī)體對(duì)HIV產(chǎn)生了極好的免疫反應(yīng)，高毒力、高表達(dá)HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的細(xì)胞數(shù)量尚少，因而沒有造成CD4T細(xì)胞數(shù)量的明顯變化。但隱藏在淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的HIV變異株和整合的前病毒未受到免疫攻擊而潛伏下來。在以后的某一時(shí)候，由于某些因素激活這些細(xì)胞后，潛伏在細(xì)胞內(nèi)的HIV以及前病毒開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，不斷產(chǎn)生較高毒力的HIV變異株，在上述致CD4T細(xì)胞減少的機(jī)制參與下，使CD4T細(xì)胞迅速減少及耗竭，導(dǎo)致整個(gè)免疫系統(tǒng)崩潰，感染者迅速發(fā)展成AIDS患者。
2.病理獲得性免疫缺陷綜合征的病理變化呈多樣性、非特異性。主要表現(xiàn)有機(jī)會(huì)性感染引起的病變，淋巴結(jié)病變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。
(1)機(jī)會(huì)性感染和腫瘤：由于嚴(yán)重免疫缺陷而表現(xiàn)出的多種機(jī)會(huì)性病原體反復(fù)重疊感染，組織中病原體繁殖多而炎性反應(yīng)少。常見有皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮膚黏膜病變，肺孢子蟲感染引起的卡氏肺孢子蟲肺炎，巨細(xì)胞病毒感染引起的潰瘍性結(jié)腸炎病變，分枝桿菌屬感染引起的肺結(jié)核病變，等等。由于嚴(yán)重免疫缺陷，可有卡波齊肉瘤、淋巴瘤或其他全身惡性腫瘤發(fā)生。這些機(jī)會(huì)性感染和腫瘤均可表現(xiàn)為相應(yīng)的組織病理改變。
(2)淋巴結(jié)病變：包括反應(yīng)性病變和腫瘤性病變。①反應(yīng)性病變：早期多為濾泡增生性淋巴結(jié)腫大，主要是淋巴結(jié)生發(fā)中心發(fā)生淋巴濾泡增生、增大、融合。然后是彌漫性淋巴細(xì)胞增生，濾泡生發(fā)中心模糊不清，大量淋巴細(xì)胞浸潤，從而成為混有淋巴細(xì)胞的免疫母細(xì)胞巢。繼之為淋巴結(jié)纖維性變，正常結(jié)構(gòu)消失，代之以纖維水腫或纖維變，含有漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞性組織細(xì)胞、少量淋巴細(xì)胞。②腫瘤性病變：包括卡波齊肉瘤及其他淋巴瘤，意味著病情已發(fā)展至獲得性免疫缺陷綜合征階段。
(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：HIV常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病理變化主要為膠質(zhì)細(xì)胞增生，灶狀壞死，血管周圍炎性浸潤，合胞體形成及脫髓鞘現(xiàn)象等。

HIV病毒是怎么滋生的？最早的HIV病毒是怎么產(chǎn)生的？

自從1981年人類首次發(fā)現(xiàn)艾滋病以來，科學(xué)家們一直在試圖解開艾滋病起源之謎。但到目前為止，艾滋病的真正來源依然籠罩在重重迷霧之中。雖然眾說紛紜，其中不乏合理的猜測(cè)和有科學(xué)根據(jù)的推論，但還沒有哪一種觀點(diǎn)能夠得到科學(xué)家們的公認(rèn)。

人類對(duì)艾滋病起源的探索并不只是為了滿足自己的好奇心，其中還有更深層次的社會(huì)、科學(xué)以及道德方面的原因。揭開艾滋病起源之謎將會(huì)為那些早期的艾滋病受害者洗脫不白之冤，因?yàn)樗麄儽徽J(rèn)為是傳播艾滋病的罪魁禍?zhǔn)锥艿搅似缫暋Ｉ钊肓私獍滩〉钠鹪匆约八膫鞑ミ^程，可以使人類避免類似的悲劇再次發(fā)生，它對(duì)于人類早日發(fā)現(xiàn)治愈艾滋病的藥物、研制有效的預(yù)防疫苗、采取有效的措施控制艾滋病的流行都具有十分重要的意義。

關(guān)于人類免疫缺陷病毒（hiv）的來源有很多種說法，歸納起來主要有三類，這就是所謂的自然說、醫(yī)源說和人為說。

自然說認(rèn)為，hiv是自然演變而產(chǎn)生的，因偶然的機(jī)會(huì)感染了人類。其中比較流行的觀點(diǎn)是hiv來源于非洲的黑猩猩。

醫(yī)源說認(rèn)為，人類在生產(chǎn)小兒麻痹疫苗時(shí)，使用了被hiv或類似hiv病毒污染的黑猩猩器官組織，人在疫苗接種時(shí)被感染。

人為說的觀點(diǎn)不夠統(tǒng)一。有人認(rèn)為hiv是基因工程帶來的災(zāi)難，還有人認(rèn)為hiv是生物武器或某些人企圖進(jìn)行種族滅絕、建立“世界新秩序”的產(chǎn)物。

從目前的研究成果來看，前兩種說法有一些根據(jù)但尚存爭論，后一種說法則缺乏直接的證據(jù)。

非洲黑猩猩是罪魁禍?zhǔn)讍?

長期以來，科學(xué)家們一直懷疑非洲黑猩猩與hiv有某種聯(lián)系，但是他們并沒有找到足夠的證據(jù)來證明自己的結(jié)論。1999年2月，美國亞拉巴馬大學(xué)的一個(gè)研究小組聲稱，他們找到了黑猩猩傳播hiv的證據(jù)。

在此之前，這個(gè)小組曾對(duì)一只偶然得到的黑猩猩的器官組織進(jìn)行了研究分析，結(jié)果他們?cè)谶@只黑猩猩的組織中發(fā)現(xiàn)了siv。siv與hiv同屬靈長類免疫缺陷病毒，科學(xué)家們認(rèn)為siv是hiv的祖先。

這只幫助科學(xué)家解開謎團(tuán)的黑猩猩名叫瑪里琳，它來自于一個(gè)美國空軍基地的靈長類動(dòng)物中心?，斃锪?984年因產(chǎn)后并發(fā)癥死亡，當(dāng)時(shí)26歲。它的器官組織被一個(gè)實(shí)驗(yàn)室作為標(biāo)本冷凍保存，并用于科學(xué)研究。多年以后，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的工作人員在清理冷凍室時(shí)把瑪里琳的剩余器官組織送給了亞拉巴馬大學(xué)的研究小組。隨后研究人員利用各種最先進(jìn)的技術(shù)對(duì)組織標(biāo)本進(jìn)行了基因分析，其中的許多檢測(cè)項(xiàng)目在瑪里琳死亡的時(shí)候還沒有條件進(jìn)行。分析結(jié)果使研究人員大喜過望，他們?cè)诂斃锪阵w內(nèi)發(fā)現(xiàn)的病毒基因與hiv的基因十分類似。

在亞拉巴馬大學(xué)的研究小組公布自己的發(fā)現(xiàn)之后，法國巴斯德研究所的科研人員也宣布發(fā)現(xiàn)了被siv感染的黑猩猩。這些黑猩猩與瑪里琳一樣，屬于黑猩猩的同一亞種，生活在喀麥隆、赤道幾內(nèi)亞、剛果和中非共和國。這些地區(qū)被認(rèn)為是艾滋病的發(fā)源地。

在發(fā)現(xiàn)了hiv的來源之后，人們要問的另外一個(gè)問題是：siv是如何從黑猩猩傳播給人類的？

對(duì)此，亞拉巴馬大學(xué)的研究人員認(rèn)為，非洲的一些國家有捕獵黑猩猩而后食用的習(xí)慣，人類是因?yàn)槌院谛尚傻娜舛桓腥镜?。但是有些人不同意這一推斷，他們的觀點(diǎn)引出了我們要討論的下一個(gè)問題。

艾滋病的傳播是由于醫(yī)源性感染嗎

1999年，美國新聞?dòng)浾邜鄣氯A·胡珀出版了一本名為《河流》的書籍。在這本書中，愛德華·胡珀向人們披露了40多年以前艾滋病是如何通過接種小兒麻痹疫苗開始在人類中傳播的。

20世紀(jì)50年代末期，位于美國費(fèi)城的威斯塔研究所曾經(jīng)使用黑猩猩的腎臟生產(chǎn)了幾批小兒麻痹疫苗。在1957年到1961年之間，這些疫苗被用于預(yù)防接種。據(jù)估計(jì)，大約有100多萬非洲人接受了接種。愛德華·胡珀斷言，艾滋病就是從此開始在人類中傳播的。

但是，愛德華·胡珀的斷言遭到了一些科學(xué)家的駁斥。兩位曾在威斯塔研究所從事過非洲疫苗試驗(yàn)的科學(xué)家否認(rèn)他們?cè)谏a(chǎn)疫苗的過程中使用過黑猩猩的器官組織。

2000年2月威斯塔研究所宣布，他們找到了當(dāng)年生產(chǎn)的疫苗樣本。接著，該研究所請(qǐng)英國、法國、德國的同行對(duì)樣本進(jìn)行了分析。結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)任何黑猩猩或是hiv的蹤跡。在隨后進(jìn)行的第二次分析中，研究人員在樣本中發(fā)現(xiàn)了短尾猴的腎臟細(xì)胞。但是短尾猴并不能被siv或hiv感染。

hiv究竟在何時(shí)開始感染人類

目前，科學(xué)家手中掌握的被hiv感染的人類早期標(biāo)本一共有三個(gè)。們是1959年收集的一位生活在剛果民主共和國的成年男性的血漿，1969年收集的在美國圣路易斯死亡的一位非洲后裔的人體組織標(biāo)本，1976年收集的一位死亡的挪威海員的人體組織標(biāo)本。

1998年，美國著名華裔科學(xué)家何大一領(lǐng)導(dǎo)的阿倫·戴蒙德艾滋病研究中心對(duì)1959年采集的血漿標(biāo)本進(jìn)行了研究分析。他們的研究結(jié)果表明，在一位生活在非洲班突部落的男性體內(nèi)所發(fā)現(xiàn)的hiv是目前在全世界傳播的hiv亞型的祖先。從它的進(jìn)化程度來推斷，hiv感染人類的時(shí)間應(yīng)當(dāng)是在1959年以前不太長的一段時(shí)間內(nèi)。大約是在20世紀(jì)40年代或者是50年代初期。何大一的研究不但對(duì)追蹤hiv的來源有重要意義，而且使人類對(duì)hiv的進(jìn)化過程有了更清楚的了解。這為今后成功地開發(fā)預(yù)防艾滋病的疫苗打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2000年1月，美國洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室的貝特·科勃博士在一次學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表了自己的研究成果。他認(rèn)為第一例hiv感染大約發(fā)生在1930年，地點(diǎn)是西部非洲。

小常識(shí)

●艾滋病病毒侵入人體后破壞人體的免疫功能，使人體發(fā)生多種難以治愈的感染和腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。

●艾滋病病毒對(duì)外界環(huán)境的抵抗力較弱，離開人體后，常溫下只可生存數(shù)小時(shí)至數(shù)天。高溫、干燥以及常用消毒藥品都可以殺滅這種病毒。

●感染艾滋病病毒4～8周后才能從患者血液中檢測(cè)出艾滋病病毒抗體，但在能測(cè)出抗體之前其已具有傳染性。

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