耐藥已經(jīng)無法阻止了，這是怎么回事！

導(dǎo)語：新加坡的一項(xiàng)研究，恐怕將改變藥物研發(fā)的理念。

我們知道每個(gè)細(xì)胞都有其必需基因（essential gene），這些必需基因?qū)τ诩?xì)胞的重要性就像心臟對人的重要性一樣，如果必需基因發(fā)生突變或者被摧毀，那么這個(gè)細(xì)胞也就必死無疑了。然而新加坡的一項(xiàng)研究顯示，并不是所有的必需基因都是這樣。這恐怕將改變藥物研發(fā)的理念。

必需基因只是細(xì)胞進(jìn)化能力的量化指標(biāo)

在研究中，新加坡科技研究局的研究團(tuán)隊(duì)將酵母細(xì)胞中約1000種所謂的“必需基因”選一種敲除，然后將其扔在培養(yǎng)皿里“自生自滅”。培養(yǎng)超過10天后發(fā)現(xiàn)，只有88種是真正的必需基因，而其他的所謂的“必需基因”在出現(xiàn)缺陷后酵母細(xì)胞可通過細(xì)胞自身的進(jìn)化彌補(bǔ)，從而適應(yīng)這些“必需基因”的缺乏。也就是說，你原本以為敲掉這千余種“必需基因”中的一種，酵母細(xì)胞就死定了，但實(shí)際上有超過九成的可能你只是重創(chuàng)它，并不能殺死它，甚至?xí)偈蛊溥M(jìn)化。

研究團(tuán)隊(duì)將這類可通過細(xì)胞的進(jìn)化彌補(bǔ)的“必需基因”稱為“可進(jìn)化必需基因”（evolvable essential gene）。他們認(rèn)為，一個(gè)基因的必需性取決于以下3個(gè)條件：繞過細(xì)胞功能障礙的替代機(jī)制數(shù)；激發(fā)替代機(jī)制所需要的突變事件數(shù)；功能障礙的細(xì)胞所產(chǎn)生的可選性表型變異的能力。說白了就是：你斷了條腿（基因缺陷），你有幾種方法替代你的腿，你靠什么才能實(shí)現(xiàn)這些方法，斷腿后你的適應(yīng)能力。

那這些和藥物研發(fā)又有什么關(guān)系？

研發(fā)藥物應(yīng)針對真正的必需基因

在臨床上可以遇到這樣的病例，你為一名白血病患者設(shè)計(jì)了化療方案?；熀艹晒?，患者病情緩解，高高興興地出院了。過了一個(gè)月，患者復(fù)發(fā)，你還是使用了原先的化療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞沒有下降的趨勢。你開始方了，換用另一種化療藥物仍然收效甚微，你只能看著患者病情漸漸惡化，各種并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，直至患者死亡。

細(xì)菌和腫瘤耐藥一直是讓醫(yī)生們抓狂的問題。一般來說，耐藥問題有兩種原因：一種就是藥物把敏感的干掉了，但少數(shù)本來就不敏感的活了下來繼續(xù)繁衍生息（原發(fā)性耐藥）；還有一種就是細(xì)胞在藥物的“折磨”下使自己的特性改變，適應(yīng)了這種“折磨”（繼發(fā)性耐藥）。

而現(xiàn)在越來越多的藥物，尤其是基因靶向藥物的研發(fā)都是建立在改變甚至摧毀病變細(xì)胞的必需基因，使其“一命嗚呼”的理念上。然而事實(shí)上，有些藥物的確效果拔群，而有些藥物則逐漸出現(xiàn)了藥物減退。很顯然，這藥效逐漸減退的藥物所針對的靶細(xì)胞出現(xiàn)了變異，或許那些藥物所針對的靶基因就是“可進(jìn)化必需基因”。

而應(yīng)對耐藥的根本手段恐怕就是研發(fā)和選擇針對靶細(xì)胞的不可進(jìn)化必需基因，或許在幾年后，藥物說明書上不是寫“針對某某某細(xì)菌/腫瘤”，而是寫“針對某某某必需基因”；今后的藥敏試驗(yàn)報(bào)告或許也會(huì)出現(xiàn)“檢測出某某某必需基因”的字眼，這也迎合了未來醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)治療的潮流。

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