一、胰腺癌發(fā)病機制
年的研究揭示了腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移是一個連續(xù)的過程,其中由黏附分子介導,通過蛋白酶使細胞外基質(zhì)(extracellular,ECM)降解和血管生成是其中的重要步驟,但有關調(diào)控腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移的分子機制和細胞生物學特性尚不清楚。近年來,有關胰腺癌的發(fā)病機制,尤其是轉(zhuǎn)移機制方面的研究成為熱點。
1、血管生成
新生血管形成是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關鍵步驟。血管生成本身是由微血管內(nèi)皮細胞開始的一系列級聯(lián)反應過程,可以刺激血管內(nèi)皮基底膜(baSement membrane,BM)的增生和降解,移動和滲透人宿主的基質(zhì),產(chǎn)生毛細血管芽。在血管生成過程中內(nèi)皮細胞聚集和血管形成的主要步驟是BM破壞。腫瘤的生長很大程度上依賴于周圍組織的血管供應,以便增殖和轉(zhuǎn)移。任何腫瘤都有其各自的血管生成因素,由腫瘤細胞和宿主細胞分泌的促進和抑制血管生成的分子所調(diào)控。這些分子包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和白細胞介素一8等 (interleukin,IL一8),在人胰腺癌中均有表達。通過血管促進和抑制兩種調(diào)節(jié)因素之間的平衡而誘導血管生成。這些血管生成的調(diào)節(jié)因素或者直接作用于內(nèi)皮細胞,或者間接誘導其他調(diào)節(jié)因素的產(chǎn)生。①血管內(nèi)皮生長因子:腫瘤細胞可誘導周圍組織細胞生成促血管形成因子BFGF和VEGF。已明確VEGF可直接作用于內(nèi)皮。在胰腺癌中VEGF的表達與轉(zhuǎn)移和預后有關。VEGF是有力的血管生成刺激物,通過與高度親和力的跨膜受體結(jié)合起到增加血管通透性,刺激毛細血管生成的作用。VEGF表達上調(diào)與引起或加速腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的基因改變有關??鼓[瘤血管形成是胰腺癌治療研究的新熱點,應用白喉毒素一VEGF融合蛋白或用編碼VEGF受體FIK—1的重組腺病毒能降低胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移,延長動物生存期,作用機制是白喉毒素一VEGF直接對腫瘤血管內(nèi)皮產(chǎn)生毒性作用。②轉(zhuǎn)化生長因子一β(trans-forming growth foctor-β):胰腺癌預后差的原因是易于侵入鄰近血管和形成轉(zhuǎn)移。即使在病程的早期,可不依賴于原發(fā)腫瘤的生長而發(fā)展。TGF—β具有極廣泛的生物學活性,可調(diào)控上皮細胞生長和分化、細胞黏附性、血管生成并參與生長和免疫抑制、明顯促進腫瘤肝轉(zhuǎn)移,其過度表達與患者存活縮短有關。TGF—β通過增加或激活蛋白水解酶使BM 降解,促進血管形成,在胰腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移中起到重要作用,TGF—β表達也與靜脈浸潤、腫瘤分期和轉(zhuǎn)移有關。
2、侵襲和細胞黏附
腫瘤侵襲是腫瘤細胞移動和滲透進鄰近組織的過程,是復雜的轉(zhuǎn)移過程的關鍵。腫瘤細胞侵襲的最初事件是細胞間和細胞一細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)關系的破壞使腫瘤組織黏附性喪失,包括腫瘤細胞表面幾種黏附分子的表達和功能改變,從而侵襲正常組織,最終在遠處器官形成轉(zhuǎn)移,因此細胞表面的黏附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。胰腺癌中許多重要的酪氨酸生長因子受體和它們的配體過度表達,如表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)及相關的受體。Bruns等給予表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGF—R)酪氨酸酶抑制劑(PKll66)和(或)吉西它濱 (gemcitabine)可以明顯阻斷EGF—R的活化,腫瘤細胞VEGF和IL一8產(chǎn)物及微血管密度明顯減少,而凋亡的內(nèi)皮數(shù)量明顯增加。說明給予EGF—R酪氨酸酶抑制劑可以減少胰腺癌生長和轉(zhuǎn)移,其治療效果部分由于通過減少腫瘤細胞產(chǎn)生的血管生成前體分子產(chǎn)物,增加與腫瘤相關的內(nèi)皮凋亡,從而抑制腫瘤的血管生成。生長因子(EGF,TGF—β1等)、細胞因子 (TNF一α,IL一6,TL一8等)、細胞間黏附分子(E一鈣黏素)和ECM成分(纖維粘連蛋白、層粘連蛋白等),不僅影響細胞增殖,而且影響細胞能動性。細胞能動性也是影響癌細胞浸潤和轉(zhuǎn)移的重要因素。如果降低胰腺癌細胞的能動性,可抑制其向遠處器官轉(zhuǎn)移。
二、胰腺癌類型
胰腺癌是近年來不斷高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,在胰腺的任何部位均有發(fā)生的可能,但以胰頭最多見,胰體、胰尾較少見。目前臨床上將胰腺癌病理分為導管腺癌、特殊類型的導管起源的癌、腺泡細胞癌、小腺體癌等,其中85%~90%起源于胰腺導管上皮。
1.導管腺癌:導管腺癌是胰腺癌的主要類型,占80%~90%,主要由分化不同程度的導管樣結(jié)構(gòu)的腺體構(gòu)成,伴豐富的纖維間質(zhì)。有少量黏液分布于腺腔樣部位,腫瘤間質(zhì)含大量Ⅳ型膠原。可分為高分化與低中分化導管腺癌,高分化導管腺癌主要由分化較好的導管樣結(jié)構(gòu)成,內(nèi)襯高柱狀上皮細胞,有的為黏液樣上皮,有的具有豐富的嗜酸性細胞質(zhì),此癌性腺管有時與慢性胰腺炎時殘留和增生的導管很難鑒別;中分化導管腺癌由不同分化程度的導管樣結(jié)構(gòu)組成,有的與高分化腺癌相似,有的可出現(xiàn)實性癌巢。低分化者則僅見少許不規(guī)則腺腔樣結(jié)構(gòu),大部分為實性癌巢,,可從未分化小細胞到瘤巨細胞,甚至多核瘤巨細胞,有時可見到梭形細胞;在有腺腔樣分化的少區(qū)域,可有少量粘液,腫瘤的間質(zhì)含有豐富的Ⅰ和Ⅳ型膠原。
2、特殊類型的導管起源的癌
①多形性癌:亦稱巨細胞癌,可能為導管癌的一種亞型。由奇形怪狀的單核或多核瘤巨細胞,甚至梭形細胞構(gòu)成,有時可類似于破骨細胞的巨細胞或絨癌樣細胞。瘤細胞排列成實性巢狀或呈肉瘤樣排列。
②腺鱗癌:偶見于胰腺,可能為胰管上皮鱗化惡變的結(jié)果。腫瘤由腺癌和鱗癌成分。純粹的鱗癌在胰腺相當罕見。
③粘液癌:切面可呈膠凍狀,極相似于結(jié)腸的膠樣癌。光鏡下,腫瘤含有大量粘液,形成粘液池。細胞可懸浮其中或散在于粘液池的邊緣。
④粘液表皮樣癌和印戒細胞癌:在胰腺中偶可見到。
⑤纖毛細胞癌:形態(tài)與一般導管癌相同,其特點是有些細胞有纖毛。
3、腺泡細胞癌: 僅占1%,腫瘤細胞呈多角形、圓形或矮柱形。核圓位于基底部。瘤細胞排成腺泡狀或條索狀,胞漿強嗜酸性顆粒狀。電鏡和免疫組織化學均顯示瘤細胞的腺泡細胞特征,如豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和酶原顆粒。腺泡細胞癌主要轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)、肝、肺或脾。
三、胰腺癌癥狀
(1)腹痛
疼痛是胰腺癌的主要癥狀,不管癌位于胰腺頭部或體尾部均有疼痛。除中腹或左上腹、右上腹部疼痛外,少數(shù)病例主訴為左右下腹、臍周或全腹痛,甚至有睪丸痛,易與其他疾病相混淆。當癌累及內(nèi)臟包膜、腹膜或腹膜后組織時,在相應部位可有壓痛。
(2)黃疸
黃疸是胰腺癌,特別是胰頭癌的重要癥狀。黃疸屬于梗阻性,伴有小便深黃及陶土樣大便,是由于膽總管下端受侵犯或被壓所致。黃疸為進行性,雖可以有輕微波動,但不可能完全消退。黃疸的暫時減輕,在早期與壺腹周圍的炎癥消退有關,晚期則由于侵入膽總管下端的腫瘤潰爛腐脫,壺腹腫瘤所產(chǎn)生的黃疸比較容易出現(xiàn)波動。胰體尾癌在波及胰頭時才出現(xiàn)黃疸。有些胰腺癌病人晚期出現(xiàn)黃疸是由于肝轉(zhuǎn)移所致。約1/4的病人合并頑固性的皮膚瘙癢,往往為進行性。
(3)消化道癥狀
最多見的為食欲不振,其次有惡心、嘔吐,可有腹瀉或便秘甚至黑便,腹瀉常常為脂肪瀉。食欲不振和膽總管下端及胰腺導管被腫瘤阻塞,膽汁和胰液不能進入十二指腸有關。胰腺的梗阻性慢性胰腺炎導致胰腺外分泌功能不良,也必然會影響食欲。少數(shù)病人出現(xiàn)梗阻性嘔吐。約10%病人有嚴重便秘。由于胰腺外分泌功能不良而致腹瀉:脂肪瀉為晚期的表現(xiàn),但較罕見。胰腺癌也可發(fā)生上消化道出血,表現(xiàn)為嘔血、黑便。脾靜脈或門靜脈因腫瘤侵犯而栓塞,繼發(fā)門靜脈高壓癥,也偶見食管胃底靜脈曲張破裂大出血。
(4)消瘦、乏力
胰腺癌和其他癌不同,常在初期即有消瘦、乏力。
(5)腹部包塊
胰腺深在,于后腹部難摸到,腹部包塊系癌腫本身發(fā)展的結(jié)果,位于病變所在處,如已摸到腫塊,多屬進行期或晚期。慢性胰腺炎也可摸到包塊,與胰腺癌不易鑒別。
四、胰腺癌ct增強表現(xiàn)
1)體格檢查:
(1)胰腺癌患者病變初期缺乏特異性體征,出現(xiàn)體征時多為進展期或晚期。
(2)黃疸 黃疸為胰頭癌患者常見體征,表現(xiàn)為全身皮膚黏膜黃染,大便顏色變白,小便發(fā)黃,皮膚瘙癢。
(3)腹部腫塊 胰腺癌患者觸及腹部腫塊多為晚期,極少能行根治性手術切除。
2)影像檢查:
(1)B型超聲檢查:是胰腺癌診斷的首選方法。其特點是操作簡便、無損傷、無放射性、可多軸面觀察,并能較好地顯示胰腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)、膽道有無梗阻及梗阻部位、梗阻原因。局限性是視野小,受胃、腸道內(nèi)氣體、體型等影響,有時難以觀察胰腺,特別是胰尾部。
(2)CT檢查:是目前檢查胰腺最佳的無創(chuàng)性影像檢查方法,主要用于胰腺癌的診斷和分期。平掃可顯示病灶的大小、部位,但不能準確定性診斷胰腺病變,顯示腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關系較差。增強掃描能夠較好地顯示胰腺腫物的大小、部位、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及與周圍結(jié)構(gòu)的關系。能夠準確判斷有無肝轉(zhuǎn)移及顯示腫大淋巴結(jié)。
(3)增強磁共振及磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查:不作為診斷胰腺癌的首選方法,但當患者對CT增強造影劑過敏時,可采用MR代替CT掃描進行診斷和臨床分期;另外,MRCP對膽道有無梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明顯優(yōu)勢,且與ERCP、PTC比較,安全性高,對于胰頭癌,MR可作為CT掃描的有益補充。
(4)上消化道造影:只能顯示部分晚期胰腺癌對胃腸道壓迫侵犯所造成的間接征象,無特異性。目前已為斷面影像學檢查所取代。
3)血液免疫生化檢查:
(1)血液生化檢查:早期無特異性血生化改變,腫瘤阻塞膽管可引起血膽紅素升高,伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶,谷草轉(zhuǎn)氨酶等酶學改變。胰腺癌患者中有40%出現(xiàn)血糖升高和糖耐量異常。
(2)血液腫瘤標志物檢查:胰腺癌血清中CEA、CA19-9升高。
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