日本最新研究發(fā)現(xiàn)ips細胞有助治療“漸凍癥”(小保方晴子的成果簡介)

醫(yī)學界一直對俗稱“漸凍癥”的肌萎縮側(cè)索硬化癥束手無策。日本京都大學最新研究結(jié)果說，利用誘導多功能干細胞（ips細胞）制作前驅(qū)細胞，然后移植給漸凍癥實驗鼠，能將其壽命延長約10天。

“漸凍癥”是運動神經(jīng)元病的一種，患者逐漸喪失運動機能甚至癱瘓，其中最著名的是英國科學家霍金。這種病被認為與神經(jīng)膠質(zhì)細胞異常有關(guān)，神經(jīng)膠質(zhì)細胞可負責維持神經(jīng)細胞的網(wǎng)絡(luò)并向神經(jīng)細胞提供營養(yǎng)。

京都大學教授井上治久率領(lǐng)的研究小組，利用ips細胞制作出可變化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的前驅(qū)細胞，然后向24只患有漸凍癥的實驗鼠脊髓各移植了約8萬個這種細胞。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植了前驅(qū)細胞的24只漸凍癥實驗鼠的平均生存期為162天，而沒有移植的24只實驗鼠僅為150天。研究小組說，移植的前驅(qū)細胞幾乎全部變?yōu)樯窠?jīng)膠質(zhì)細胞之一的星形膠質(zhì)細胞，開始產(chǎn)生維持神經(jīng)細胞所需的蛋白質(zhì)，而且這些移植的細胞沒有發(fā)生癌變。

研究小組還說，實驗鼠的10天相當于人類的數(shù)個月到半年時間，不過單純換算為天數(shù)比較困難。他們準備今后將這種前驅(qū)細胞與利用ips細胞制作的運動神經(jīng)細胞一起移植，以調(diào)查會取得什么樣的效果。

小保方晴子的成果簡介

在哈佛大學醫(yī)學院學習期間，小保方晴子產(chǎn)生了“STAP”細胞的設(shè)想。哺乳動物的細胞特化使得細胞個體得以行使各種不同的功能，從一個已分化的細胞類型向另一類型轉(zhuǎn)變的過程被認為是非常罕見的。但小保方晴子認為，通過令高度分化的體細胞接受外來刺激，可以使細胞回到類似于“干細胞”的狀態(tài)，研究人員將這一細胞稱為“刺激觸發(fā)性多能性獲得細胞”，英文名Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells，縮寫為STAP細胞。
2009年8月，小保方晴子開始寫作第一篇關(guān)于STAP細胞方面的論文，于2010年春季向科學雜志《自然》投稿。但“不可能存在動物細胞接受外來刺激而獲得多能性”在細胞學界是一條常識，這一論文未獲通過。同在Charles Vacanti教授研究室工作的及論文合著者哈佛大學準教授小島宏司評價道“此后的2-3年她（小保方晴子）內(nèi)心真的很痛苦”。
2011年3月，日本理化學研究所的研究團隊主任若山照彥（后任山梨大學教授）聽聞此事后，表示愿意伸出援手，于是小保方晴子加入若山照彥研究團隊，就任理化學研究所客座研究員。
研究表明，細胞類型的轉(zhuǎn)換能夠利用“細胞重編程”實現(xiàn)——通過在特定條件下引入某些轉(zhuǎn)錄因子，研究者可以改變細胞的特化程度。2006年，日本的山中伸彌團隊通過調(diào)控4種轉(zhuǎn)錄因子獲得了誘導性多能干細胞（iPSCs），因此獲頒2012年諾貝爾生理學獎，2013年，北京大學生命科學學院鄧宏魁教授和趙揚博士帶領(lǐng)的研究團隊發(fā)現(xiàn)了化學誘導多能干細胞（CiPSCs） ，全球的干細胞研究也開始步入新的時代。
小保方晴子和同事通過熒光蛋白監(jiān)測細胞的多能性，如果目標細胞展現(xiàn)出與多能性相關(guān)的基因表達，他們就可以檢測到綠色熒光。研究者對不同環(huán)境壓迫條件下的白細胞進行了檢測，發(fā)現(xiàn)短期暴露在低pH溶液中的白細胞，有部分激活了多能性標記。研究者將這些細胞收集起來，發(fā)現(xiàn)它們具備早期胚胎的基因標記——即所謂“刺激觸發(fā)的多能性獲得”（STAP） 。
最初，研究團隊嘗試用酸性溶液刺激來尋找STAP細胞，但都以失敗告終，但是他們并沒有放棄，繼續(xù)嘗試刺激方法，最終在2011年年底從接受刺激的實驗鼠中尋找到了一個標示綠色熒光的多能性細胞的亮點。
此后，研究小組將出生不久的實驗鼠的淋巴球在弱酸性溶液中浸泡30分鐘左右后，進行了培植，獲得了持久擁有可以演變?yōu)楦鞣N細胞能力的遺傳基因被激活的結(jié)果。研究人員將這一細胞放入實驗鼠體內(nèi)，并確認到該細胞演變?yōu)槠つw和肌肉等各種細胞 。
2014年1月29日，日本理化學研究所召開記者招待會，宣稱小保方晴子所在的研究團隊成功發(fā)現(xiàn)了近似于iPS細胞的新萬能細胞STAP細胞的研究成果。這一成果分別以一篇論文 和一篇來信 的方式發(fā)表于《自然》雜志（Nature 505，641–647頁和676- 680頁，2014年1月30日號）上。兩篇論文的第一作者都是小保方晴子、通訊作者為查爾斯·維坎提，若山照彥教授與小保方晴子在理化所的同事笹井芳樹和丹羽仁史也是兩篇論文的共同作者。
第一篇論文主要報道了STAP (stimulus-triggered acquisition of pluripotency, 刺激觸發(fā)的多能性獲得) 這個現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，即亞致死量的外界刺激，例如弱酸環(huán)境，可以將哺乳動物的體細胞重編程為多能細胞 (pluripotent cells)，并報道了如何從STAP細胞中分離可擴增的多能細胞株 。第二篇論文著重報告利用STAP獲得的多能細胞可以與胚胎干細胞 (embryonic stem, ES) 形成嵌合體，并且對胚胎和胎盤等組織發(fā)育有貢獻 。

一直以來，“萬能細胞”以iPS細胞為代表，它是通過向皮膚等細胞中導入遺傳基因而制成的。此次新誕生的萬能細胞通過外部刺激這一更加簡單的方法就能短時間的生成，因此受到各方關(guān)注。
小保方晴子認為，與iPS細胞等技術(shù)不同，這項創(chuàng)新技術(shù)的亮點是，僅僅通過改變外部環(huán)境，給予細胞刺激，就能使細胞發(fā)生變化。同時她還認為，這項技術(shù)應該能在再生醫(yī)療和免疫研究等領(lǐng)域作出貢獻。研究小組決定，將繼續(xù)開展研究，以便查明這項新技術(shù)能否也應用于人體細胞。
兩篇論文一發(fā)表立即引起轟動。英國倫敦大學教授Chris Mason評價認為，這是日本科學家對于萬能細胞制作方法的一次重要改寫，山中伸彌用四個基因控制產(chǎn)生人工多能性干細胞(iPS細胞)，STAP細胞用酸性溶液培養(yǎng)即可完成，方法更為簡易；分化的細胞可以通過物理刺激重編程為胚胎類似的狀態(tài)，并且使用了...by a simple procedure（簡單易行的措施） 來描述小保方等人提出的方法 。山中伸彌此時已任京都大學iPS細胞研究所主任，他對此發(fā)現(xiàn)評價，作為日本的一位年輕學者就有如此重大發(fā)現(xiàn)，真是從內(nèi)心感到驕傲。STAP細胞也很有可能突破iPS細胞很難在體內(nèi)臟器再生的瓶頸。
同時，小保方的論文摘要也強調(diào)，重編程的過程，既不需要核轉(zhuǎn)移，也不需要遺傳操作。而核轉(zhuǎn)移和遺傳操作的理念，正好分別是2012年諾獎獲得者John Gurdon和Shinya Yamanaka獲獎的原因 。

iPS細胞如何制作？

iPS細胞制作很簡單：

從身體取得細胞并加以培養(yǎng)。

利用病毒載體，或是其他方式把特殊基因或是其產(chǎn)物（蛋白質(zhì)）“導入”細胞。紅色的是已被“導入”的細胞。

當細胞群落形成，并利用ES細胞培養(yǎng)法進行培養(yǎng)。Step 4:培養(yǎng)后便會形成類似ES細胞的iPS細胞群。

早在2014年9月，日本理化研究所與神戶市立醫(yī)療中心所屬的中央市民醫(yī)院等機構(gòu)聯(lián)合組成的醫(yī)療團隊已經(jīng)完成了世界臨床歷史上首例利用iPS細胞成功進行的組織修復術(shù)，但是因為耗時長、費用高昂等問題，團隊后來選擇了在技術(shù)上做一些減少成本的轉(zhuǎn)型。

實際上山中教授也提出過國際iPS細胞庫構(gòu)想，從不容易使受體產(chǎn)生排異反應的特殊人群身上提取細胞并進行集中培養(yǎng)分化，將大大降低iPS細胞的培養(yǎng)時間和成本，并最終建立惠及各種人種的iPS細胞庫（圖5）。同時，iPS細胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展也帶動了相關(guān)領(lǐng)域的研究。例如，日本科學家最近通過與纖維廠商合作，制造出了可以高效繁育iPS細胞的纖維織物培養(yǎng)基。

有報道稱日本科學家成功實現(xiàn)了將雄性老鼠體細胞變成卵細胞

據(jù)紅星新聞消息，來自日本的科學家近日表示，他們的團隊已實現(xiàn)將雄性老鼠體細胞變成卵細胞，即將男性XY性染色體變成女性XX性染色體。據(jù)報道，該科學家表示，他們首次利用雄性小鼠的細胞培育出了有活力的卵子，從而使兩只雄性老鼠“產(chǎn)”下了后代。
日本科學家：
成功讓雄性老鼠體細胞變成卵細胞
當?shù)貢r間3月8日，在英國倫敦召開的第三屆人類基因組編輯國際峰會上，來自日本九州大學的林克彥（Katsuhiko Hayashi，音譯）教授介紹了該研究的詳細情況，并表示已向科學雜志《自然》提交了這一研究。
該技術(shù)包括首先從雄性老鼠身上提取皮膚細胞，然后將其轉(zhuǎn)化成類似干細胞的狀態(tài)，以創(chuàng)建所謂的誘導性多能干細胞（iPS cells）——一種可以轉(zhuǎn)化為其他類型細胞的細胞。因為該皮膚細胞從雄性老鼠身上提取，因此具有XY染色體。林克彥教授的團隊剔除了其中的Y染色體，再向另一個細胞“借來”一個X染色體，然后將兩個X染色體巧妙地“粘”在一起。這一流程使得干細胞變成卵細胞。
“這其中最大的訣竅就是X染色體的復制。”林克彥教授說，擁有兩個X染色體的這些細胞被放置在一個卵巢類器官中進行培養(yǎng)，從而形成卵子。當與正常精子受精后，科學家們獲得了大約600個胚胎，并將其植入代孕老鼠體內(nèi)。最終，代孕老鼠誕生了7只小鼠幼仔。
這些小老鼠看起來很健康，會有一個正常的壽命，并在成年后得以繼續(xù)生育后代?！八鼈兛雌饋磉€不錯，在正常生長，以后能夠成為父親?！绷挚藦┙淌诒硎?。實驗中約1%的生產(chǎn)成功率，低于用正常女性卵細胞能夠達到的5%的成功率。
不孕不育癥患者的新希望？
現(xiàn)階段該技術(shù)還不能安全用于人類
林克彥教授表示，該研究的主要動機是希望能夠為罹患不孕不育癥的夫妻提供一種生育治療方法，例如患有特納綜合征的婦女，她們拷貝的X染色體有一整個或部分缺失的情況。
他繼續(xù)補充，目前，這項研究仍處于早期階段，卵細胞的質(zhì)量不高?！凹词乖诶鲜笊砩蠈嶒?，卵細胞的質(zhì)量也存在很多問題。因此，在考慮將其作為一種生育治療方法之前，我們必須克服這些問題，這可能需要很長的時間?！彼硎尽?br>同時，在這個階段，技術(shù)還不能安全地用于人類。但是，他認為這一問題能夠在10年內(nèi)得到解決。然而，部分科學家認為這一時間估計過于樂觀，因為目前在實驗室條件下還未能從女性細胞中創(chuàng)造出可行的人類卵細胞。并且，也有科學家提出，人類的細胞需要更長的培養(yǎng)時間來產(chǎn)生一個成熟的卵細胞，這可能會增加細胞獲得不必要的遺傳變化的風險。
此外，林克彥教授還提出對社會是否能夠接受這一技術(shù)的擔憂，他并不贊同男性用自己的精子和人工制造的卵細胞來創(chuàng)造一個嬰兒?！霸诩夹g(shù)上這是可能的。但是我不太確定在現(xiàn)在這個階段，它是否安全或為社會所接受?！?br>中國科學院的王浩義教授認為，在考慮將該技術(shù)應用于臨床之前，還有很長的路要走。“科學家從不說永遠，原則上，實驗已經(jīng)在老鼠身上完成了，當然它可能在人類身上實現(xiàn)。但我可以預見到未來（該技術(shù)）會遇到很多挑戰(zhàn)，我無法預測（克服它們）將花費多少年?！?/p>

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