有一天我接診了一位來自德國的中國朋友,細(xì)細(xì)分析她的化驗(yàn)結(jié)果,倒也是做得挺周全,最終我鎖定了她的免疫檢測(cè),發(fā)現(xiàn)問題所在。我問她為何不在德國治療?她生氣地說:“我千里迢迢回國就是為了尋求免疫治療,我德國的主治醫(yī)生說免疫治療純屬扯淡……”。我大跌眼鏡!的確,不僅病人,而且有的醫(yī)生也會(huì)問:什么是“封閉抗體”?它在自然流產(chǎn)病因篩查中真的有意義嗎?什么是“免疫治療”?它能起多大作用?
回答這些問題前,我們必須了解這句話:“在進(jìn)行移植手術(shù)前,必須進(jìn)行主要組織相容性復(fù)合體(mhc)的配對(duì),當(dāng)捐獻(xiàn)者和接受治療者能夠配對(duì)成功時(shí),腎臟、骨髓和心臟等器官的移植可以完美的進(jìn)行。但是對(duì)于懷孕來說,情況卻恰恰相反,當(dāng)夫妻雙方的mhc過于相似,妻子將不能產(chǎn)生“抑制性抗體”,胎兒也就失去了應(yīng)有的保護(hù),會(huì)遭到母體免疫系統(tǒng)的攻擊。--- alan e. beer, m.d. (備注:kwak-kim 教授的導(dǎo)師,kwak-kim 是我美國的導(dǎo)師)揭開“封閉抗體和免疫治療”的神秘面紗在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的夫婦中,該如何解釋這個(gè)問題?我們必須關(guān)注父方、母方、胚胎和胎盤之間的免疫學(xué)關(guān)系:人類的mhc就是人類白細(xì)胞抗原(hla),每個(gè)人的hla均可以識(shí)別自身需要的和不需要的物質(zhì),阻止外來侵入的發(fā)生,例如細(xì)菌、病毒或癌細(xì)胞等。當(dāng)母方懷孕時(shí),她的身體必須初步接受來自父方的hla蛋白分子(如:胚胎、胎盤),以及自身hla蛋白分子(如:胚胎、胎盤)的作用。胚胎和胎盤含有父方的蛋白質(zhì),父方基因可以影響胚胎和胎盤在母方體內(nèi)的生長和入侵作用,而且必須以某種方法逃脫母方的免疫防衛(wèi)。所以,在正常妊娠過程中,母方接觸父方抗原后能產(chǎn)生一種抗體,即“封閉抗體”,它能與胎盤細(xì)胞表面抗原結(jié)合,從而阻斷母方細(xì)胞毒性t細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞對(duì)胚胎發(fā)動(dòng)免疫攻擊,發(fā)揮保護(hù)胎兒、維持妊娠的作用。所以,按理論來說,正常妊娠的女性體內(nèi)應(yīng)該可以檢測(cè)出“封閉抗體”,在同種免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)女性中,通常缺乏此種抗體。“封閉抗體”缺乏而導(dǎo)致的一系列反應(yīng)是免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞比例和功能的改變,如:具有細(xì)胞毒性的t細(xì)胞增多、具有免疫抑制功能的t細(xì)胞減少、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和毒性的增加等,胚胎和胎盤等成為免疫細(xì)胞攻擊的靶點(diǎn),胎盤血管生成出現(xiàn)障礙。但臨床上,不是所有的正常孕婦都能查出“封閉抗體”。為什么?因?yàn)椤胺忾]抗體”有很多種,至少包括:抗hla-d/dr抗體、抗丈夫淋巴細(xì)胞毒抗體(apca)、抗tlx抗體(滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗體,ab1)、抗獨(dú)特型抗體(ab2)、混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)封閉抗體(mlr-bf)、抗fc受體抗體等等,一般通過細(xì)胞毒性試驗(yàn)或夫婦間的淋巴細(xì)胞混合培養(yǎng)反應(yīng)來檢測(cè),目前很多實(shí)驗(yàn)室只測(cè)其中某一個(gè)指標(biāo)來下診斷結(jié)論,往往不是很全面,所以很多人查不出“封閉抗體”是陽性。80年代,美國的alan e. beer醫(yī)生開始對(duì)“封閉抗體”缺乏的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行免疫治療。什么是免疫治療?免疫治療有兩種:主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。主動(dòng)免疫:采用丈夫淋巴細(xì)胞/無關(guān)第三者的淋巴細(xì)胞給患者皮內(nèi)免疫接種,治療目的是讓使患者產(chǎn)生上述各種抗體,如:封閉抗體。治療特點(diǎn):作用效果慢,維持時(shí)間長,缺乏特異性的指標(biāo)來監(jiān)測(cè)治療效果。治療缺點(diǎn):不適合懷孕后免疫出現(xiàn)異常患者的及時(shí)治療,因?yàn)樽饔眯Ч?,等起作用時(shí),血b-hcg早就玩完了。主動(dòng)免疫治療療效監(jiān)測(cè),以患者血中出現(xiàn)封閉抗體為依據(jù)。目前日本及中國部分治療中心,給患者主動(dòng)免疫后并不去監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)的變化,直接備孕;有的治療后反復(fù)追蹤封閉抗體是否產(chǎn)生,等有抗體后再備孕。但是眾多臨床研究發(fā)現(xiàn):部分患者治療后并不能產(chǎn)生封閉抗體,但體內(nèi)的t細(xì)胞毒性,免疫抑制t細(xì)胞功能,自然殺傷細(xì)胞毒性等均出現(xiàn)改變,免疫紊亂的局面有所改善。被動(dòng)免疫:采用丙種免疫球蛋白靜脈滴注,治療目的:降低細(xì)胞毒性t細(xì)胞毒性和數(shù)量、增加免疫抑制功能t細(xì)胞功能和數(shù)量、降低自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和毒性,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡,控制免疫炎癥等。治療特點(diǎn):作用效果快,維持時(shí)間短,在體內(nèi)2-3周代謝完。它不僅能用于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn),還能治療自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn),如:抗心磷脂綜合征,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,干燥綜合征,川崎病等。治療缺點(diǎn):價(jià)格昂貴,并有過敏、發(fā)熱、惡心、肌肉痛和頭痛等副作用。被動(dòng)免疫治療效果監(jiān)測(cè)的方法:測(cè)定t細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子等毒性和炎癥因子水平的變化。這兩種免疫療法在全球應(yīng)用多年,療效雖然肯定,但各家報(bào)道的療效差異顯著,再次妊娠成功率波動(dòng)在71%-100%,平均80%。其中療效百分百的報(bào)道,其實(shí)病例數(shù)只有2-4例,不是臨床大樣本研究結(jié)果,部分報(bào)道病例篩查不合格,還有部分報(bào)道沒有排除胚胎染色體異常對(duì)結(jié)果的干擾等等,所以如果想證實(shí)這兩種免疫療法的確切療效,必須進(jìn)行嚴(yán)格的多中心大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。因?yàn)橹鲃?dòng)免疫和被動(dòng)免疫治療存在很多亟待解決的臨床問題,而且也缺乏統(tǒng)一治療規(guī)范。美國fda暫停主動(dòng)免疫治療,但可以申請(qǐng)臨床研究,可以開展被動(dòng)免疫治療;日本、菲律賓、中國很多醫(yī)療中心開展主動(dòng)免疫治療,但各個(gè)中心治療方案不統(tǒng)一。由于實(shí)驗(yàn)室條件限制,目前我院可以開展被動(dòng)免疫(丙種免疫球蛋白)療法。
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