揭開“封閉抗體和免疫治療”神秘面紗

有一天我接診了一位來自德國的中國朋友，細(xì)細(xì)分析她的化驗(yàn)結(jié)果，倒也是做得挺周全，最終我鎖定了她的免疫檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)問題所在。我問她為何不在德國治療？她生氣地說：“我千里迢迢回國就是為了尋求免疫治療，我德國的主治醫(yī)生說免疫治療純屬扯淡……”。我大跌眼鏡!的確，不僅病人，而且有的醫(yī)生也會(huì)問：什么是“封閉抗體”？它在自然流產(chǎn)病因篩查中真的有意義嗎？什么是“免疫治療”？它能起多大作用？

回答這些問題前，我們必須了解這句話：“在進(jìn)行移植手術(shù)前，必須進(jìn)行主要組織相容性復(fù)合體（mhc）的配對(duì)，當(dāng)捐獻(xiàn)者和接受治療者能夠配對(duì)成功時(shí)，腎臟、骨髓和心臟等器官的移植可以完美的進(jìn)行。但是對(duì)于懷孕來說，情況卻恰恰相反，當(dāng)夫妻雙方的mhc過于相似，妻子將不能產(chǎn)生“抑制性抗體”，胎兒也就失去了應(yīng)有的保護(hù)，會(huì)遭到母體免疫系統(tǒng)的攻擊。--- alan e. beer, m.d. （備注：kwak-kim 教授的導(dǎo)師，kwak-kim 是我美國的導(dǎo)師）揭開“封閉抗體和免疫治療”的神秘面紗在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的夫婦中，該如何解釋這個(gè)問題？我們必須關(guān)注父方、母方、胚胎和胎盤之間的免疫學(xué)關(guān)系：人類的mhc就是人類白細(xì)胞抗原（hla），每個(gè)人的hla均可以識(shí)別自身需要的和不需要的物質(zhì)，阻止外來侵入的發(fā)生，例如細(xì)菌、病毒或癌細(xì)胞等。當(dāng)母方懷孕時(shí)，她的身體必須初步接受來自父方的hla蛋白分子（如：胚胎、胎盤），以及自身hla蛋白分子（如：胚胎、胎盤）的作用。胚胎和胎盤含有父方的蛋白質(zhì)，父方基因可以影響胚胎和胎盤在母方體內(nèi)的生長和入侵作用，而且必須以某種方法逃脫母方的免疫防衛(wèi)。所以，在正常妊娠過程中，母方接觸父方抗原后能產(chǎn)生一種抗體，即“封閉抗體”，它能與胎盤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，從而阻斷母方細(xì)胞毒性t細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞對(duì)胚胎發(fā)動(dòng)免疫攻擊，發(fā)揮保護(hù)胎兒、維持妊娠的作用。所以，按理論來說，正常妊娠的女性體內(nèi)應(yīng)該可以檢測(cè)出“封閉抗體”，在同種免疫型復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)女性中，通常缺乏此種抗體。“封閉抗體”缺乏而導(dǎo)致的一系列反應(yīng)是免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞比例和功能的改變，如：具有細(xì)胞毒性的t細(xì)胞增多、具有免疫抑制功能的t細(xì)胞減少、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和毒性的增加等，胚胎和胎盤等成為免疫細(xì)胞攻擊的靶點(diǎn)，胎盤血管生成出現(xiàn)障礙。但臨床上，不是所有的正常孕婦都能查出“封閉抗體”。為什么?因?yàn)椤胺忾]抗體”有很多種，至少包括：抗hla-d/dr抗體、抗丈夫淋巴細(xì)胞毒抗體(apca)、抗tlx抗體(滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗體，ab1)、抗獨(dú)特型抗體（ab2）、混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)封閉抗體(mlr-bf)、抗fc受體抗體等等，一般通過細(xì)胞毒性試驗(yàn)或夫婦間的淋巴細(xì)胞混合培養(yǎng)反應(yīng)來檢測(cè)，目前很多實(shí)驗(yàn)室只測(cè)其中某一個(gè)指標(biāo)來下診斷結(jié)論,往往不是很全面，所以很多人查不出“封閉抗體”是陽性。80年代，美國的alan e. beer醫(yī)生開始對(duì)“封閉抗體”缺乏的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者進(jìn)行免疫治療。什么是免疫治療？免疫治療有兩種：主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。主動(dòng)免疫：采用丈夫淋巴細(xì)胞/無關(guān)第三者的淋巴細(xì)胞給患者皮內(nèi)免疫接種，治療目的是讓使患者產(chǎn)生上述各種抗體，如：封閉抗體。治療特點(diǎn)：作用效果慢，維持時(shí)間長，缺乏特異性的指標(biāo)來監(jiān)測(cè)治療效果。治療缺點(diǎn)：不適合懷孕后免疫出現(xiàn)異常患者的及時(shí)治療，因?yàn)樽饔眯Ч?，等起作用時(shí)，血b-hcg早就玩完了。主動(dòng)免疫治療療效監(jiān)測(cè)，以患者血中出現(xiàn)封閉抗體為依據(jù)。目前日本及中國部分治療中心，給患者主動(dòng)免疫后并不去監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)的變化，直接備孕；有的治療后反復(fù)追蹤封閉抗體是否產(chǎn)生，等有抗體后再備孕。但是眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)：部分患者治療后并不能產(chǎn)生封閉抗體，但體內(nèi)的t細(xì)胞毒性，免疫抑制t細(xì)胞功能，自然殺傷細(xì)胞毒性等均出現(xiàn)改變，免疫紊亂的局面有所改善。被動(dòng)免疫：采用丙種免疫球蛋白靜脈滴注，治療目的：降低細(xì)胞毒性t細(xì)胞毒性和數(shù)量、增加免疫抑制功能t細(xì)胞功能和數(shù)量、降低自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和毒性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡，控制免疫炎癥等。治療特點(diǎn)：作用效果快，維持時(shí)間短，在體內(nèi)2-3周代謝完。它不僅能用于同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，還能治療自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，如：抗心磷脂綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征，川崎病等。治療缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，并有過敏、發(fā)熱、惡心、肌肉痛和頭痛等副作用。被動(dòng)免疫治療效果監(jiān)測(cè)的方法：測(cè)定t細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子等毒性和炎癥因子水平的變化。這兩種免疫療法在全球應(yīng)用多年，療效雖然肯定，但各家報(bào)道的療效差異顯著，再次妊娠成功率波動(dòng)在71%-100%，平均80%。其中療效百分百的報(bào)道，其實(shí)病例數(shù)只有2-4例，不是臨床大樣本研究結(jié)果，部分報(bào)道病例篩查不合格，還有部分報(bào)道沒有排除胚胎染色體異常對(duì)結(jié)果的干擾等等，所以如果想證實(shí)這兩種免疫療法的確切療效，必須進(jìn)行嚴(yán)格的多中心大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。因?yàn)橹鲃?dòng)免疫和被動(dòng)免疫治療存在很多亟待解決的臨床問題，而且也缺乏統(tǒng)一治療規(guī)范。美國fda暫停主動(dòng)免疫治療，但可以申請(qǐng)臨床研究，可以開展被動(dòng)免疫治療；日本、菲律賓、中國很多醫(yī)療中心開展主動(dòng)免疫治療，但各個(gè)中心治療方案不統(tǒng)一。由于實(shí)驗(yàn)室條件限制，目前我院可以開展被動(dòng)免疫（丙種免疫球蛋白）療法。

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