報告：2023年全球黑色素瘤治療市場將達到564億美元

黑色素瘤（melanoma）是源于表皮正常黑色素細胞或原有痣細胞的一種惡性腫瘤，該病起病隱襲、高度惡性、進展迅速、預(yù)后極差，約占皮膚惡性腫瘤的1%左右。目前，黑色素瘤臨床治療藥物主要分為免疫療法和BRAF突變靶向療法。

近日，全球知名市場調(diào)研公司GlobalData發(fā)布一份最新報告對全球黑色素瘤治療市場的未來發(fā)展進行了分析。報告指出，過去多年黑色素瘤治療市場一直停滯不前，但2011年百時美施貴寶免疫療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）和羅氏靶向藥物Zelboraf（vemurafenib）的上市，以及2014年百時美PD-1免疫療法Opdivo（nivolumab）、默沙東PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）、諾華靶向抑制劑Tafinlar/Mekinist（dabrafenib/trametinib，原歸葛蘭素史克所有）組合相繼登錄市場，已推動黑色素瘤成為所有主要癌癥類別中增長最快的市場之一。

GlobalData預(yù)計，未來10年（2013-2023），全球黑色素瘤治療市場將以15.5%的年復(fù)合增長率（CAGR）高速增長，到2023年市值翻4倍達到56.4億美元，該市場在2013年市值13.4億美元。報告指出，這一增長將主要發(fā)生在全球8個主要國家，包括美國、日本、澳大利亞、歐洲5國（英國、德國、法國、意大利、西班牙）。

在預(yù)測期內(nèi)，近期上市的PD-1免疫療法及BRAF/MEK抑制劑組合療法在驅(qū)動黑色素瘤市場擴張方面將發(fā)揮核心作用，這些產(chǎn)品強勁而持續(xù)的市場吸納將成為驅(qū)動全球市場高速增長的強大推動力。另一個強大的推動力是現(xiàn)有療法進入新的治療領(lǐng)域，例如，PD-1免疫療法在2015-2016預(yù)測期內(nèi)實現(xiàn)標簽擴展進入黑色素瘤一線治療，品牌靶向療法在后半個預(yù)測期進入輔助治療領(lǐng)域。

報告指出，到2023年，免疫檢查點抑制劑和BRAF/MEK抑制劑在全球黑色素瘤市場的份額預(yù)計將達到97%以上，其中免疫檢查點抑制劑將統(tǒng)治黑色素瘤市場（包括BRAF野生型和突變型黑色素瘤細分市場），市場份額將達到67%。BRAF/MEK抑制劑組合方面，諾華的Tafinlar/Mekinist和羅氏的Zelboraf/cobimetinib將取代當前標準的BRAF單藥療法（Zelboraf，Tafinlar），而PD-1免疫療法Keytruda和Opdivo將從BRAF突變型和野生型黑色素瘤市場獲得快速增長。基于改善的總緩解率和總生存期及可控的副作用，這些新型制劑及組合療法將在全球范圍內(nèi)將實現(xiàn)快速而廣泛的市場吸納。然而，GlobalData指出，與單藥療法相比，組合療法的高溢價將使其面臨納稅人更大的抵觸情緒。

報告指出，百時美施貴寶的免疫療法Yervoy將在預(yù)測期內(nèi)實現(xiàn)重磅銷售，該藥2013年在8個主要國家的銷售額為8.89億美元，到2023年銷售額將達到19.6億美元，預(yù)測期內(nèi)的CAGR為8.2%。在2015-2017年，盡管Yervoy會被PD-1免疫療法Keytruda和Opdivo的一線治療所影響，但Yervoy/Opdivo組合方案的預(yù)期獲批，將使Yervoy在后半個預(yù)測期恢復(fù)市場地位。此外，Yervoy的標簽擴展將使該藥進入利潤豐厚的輔助治療市場，預(yù)計從2019年起將進一步提高其銷量。

當前，黑色素瘤管線依然非常強勁，有7個新藥處于III期臨床開發(fā)。然而，GlobalData預(yù)計，由于療效顯著的免疫療法和BRAF突變靶向藥物充斥市場，這7種新藥將不會對整個黑色素瘤市場帶來重大影響，后期進入市場的產(chǎn)品所面臨的最大挑戰(zhàn)是發(fā)掘當前醫(yī)療需求未獲滿足的患者群體。目前，各大制藥巨頭也正在重點開發(fā)免疫療法和靶向療法的新型組合方案，以努力提高治療方案的緩解率和緩解持續(xù)時間；同時也在努力實現(xiàn)現(xiàn)有療法的標簽擴展。

報告指出，黑色素瘤臨床治療中最大的未獲滿足的醫(yī)療需求將來自BRAF野生型黑色素瘤，該群體迫切需要一種有效的治療方案。據(jù)估計，所有黑色素瘤病例中有約一半為BRAF野生型，該類黑色素瘤不適合BRAF/MEK靶向抑制劑治療。此外，黑色素瘤臨床治療中其他未獲滿足的需求還包括：對PD-1免疫療法無響應(yīng)的黑色素瘤群體對新藥的需求，已切除黑色素瘤的患者群體對輔助治療方案的需求，腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者群體對有效治療方案的需求，能夠準確預(yù)測對免疫療法有響應(yīng)的生物標志物。

10X單細胞、VDJ、空間轉(zhuǎn)錄組助力研究轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫圖譜

研究人員利用黑色素瘤相關(guān)的白癜風小鼠模型研究了常駐記憶（T rm ）和循環(huán)記憶（T cirm ）細胞在轉(zhuǎn)移位置的抗腫瘤反應(yīng)中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性CD8 +T細胞的轉(zhuǎn)錄特征是由占據(jù)的組織決定的。異種共生表明，腫瘤特異性的Trem和Tcirm區(qū)段在整個內(nèi)臟器官中持續(xù)存在，但Trem細胞在淋巴結(jié)（LN）中占主導(dǎo)地位。淋巴結(jié)和皮膚中Trem細胞的單細胞RNA測序圖譜是不同的，占據(jù)這兩種組織的T細胞克隆型在淋巴結(jié)中絕大部分保持為Trem細胞。

雖然Tcirm細胞阻止了黑色素瘤在肺部的生長，但Trem對黑色素瘤在LN的播種提供了長期的保護。擴大的Trem population也存在于黑色素瘤患者的LN中，其轉(zhuǎn)錄特征預(yù)示著更好的生存。因此，腫瘤特異性Tram細胞在LN中持續(xù)存在，從而限制了轉(zhuǎn)移性癌癥 。

隨著原發(fā)性腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移，抗腫瘤免疫反應(yīng)的性質(zhì)會發(fā)生變化 。研究使用黑色素瘤相關(guān)白斑的小鼠模型研究了 resident memory (T rm ) 和circulating memory (Tcirm) 細胞在轉(zhuǎn)移部位的抗腫瘤反應(yīng)中的作用 。發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性 CD8 +T 細胞的轉(zhuǎn)錄特征由占據(jù)的組織defined。Parabiosis顯示腫瘤特異性 T rm和 Tcirm compartments在整個內(nèi)臟器官中持續(xù)存在， 但 T rm細胞主導(dǎo)淋巴結(jié) (LN) 。 LN 和皮膚中 T rm細胞的單細胞 RNA 測序譜是不同的，占據(jù)兩種組織的 T 細胞克隆型在 LN 中絕大多數(shù)保持為 T rm 。 Tcirm 細胞阻止黑色素瘤在肺部的生長，而 T rm提供了針對 LN 中黑色素瘤seeding的長期保護 。來自患者的黑色素瘤相關(guān)淋巴結(jié)中也存在擴大的 T rmpopulation， 它們的轉(zhuǎn)錄特征預(yù)測了更好的存活率 。因此， 腫瘤特異性 T rm細胞在 LN 中持續(xù)存在，限制了轉(zhuǎn)移性癌癥 。（ T細胞的分類實在太多了一些 ）

轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因 ，盡管對轉(zhuǎn)移部位的免疫反應(yīng)尚不清楚。 CD8 +T 細胞充當小鼠早期癌癥的守護者，抑制癌細胞的擴散，T 細胞激活免疫檢查點抑制劑藥物對廣泛轉(zhuǎn)移性疾病的患者有效 。 記憶 T 細胞對于對癌癥的持久免疫特別重要，并且與患者的較低轉(zhuǎn)移率有關(guān)。
盡管作為 T 細胞啟動的必要器官， 淋巴結(jié) (LN) 卻是最常見的早期轉(zhuǎn)移部位 。 Tumor-draining的 LN 變得高度免疫抑制， 并且 LN 脈管系統(tǒng)獨特地能夠?qū)⒛[瘤細胞傳播到遠處器官 。將 LN 指定為轉(zhuǎn)移的途徑強調(diào)了了解 LN 局部對癌癥的免疫的必要性。 這種免疫的存在是通過以下發(fā)現(xiàn)來推斷的： 一些轉(zhuǎn)移瘤從未擴散到 LN 的包膜下區(qū)域之外，并且全區(qū)域淋巴結(jié) (RLN) 切除對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者缺乏治療益處 。
在 LN 中啟動 CD8 +T 細胞后， 克隆擴增的population分化為循環(huán)和常駐記憶亞群 。循環(huán)記憶 (Tcirm) 細胞——包括中樞 (Tcm)、效應(yīng)細胞 (Tem) 和干細胞記憶 (Tscm) 亞群——通過血液和淋巴器官再循環(huán)，而 常駐記憶 (T rm ) 細胞群在組織中穩(wěn)定駐留 。與 Tcirm 細胞相反，T rm細胞表達組織保留標志物，缺乏egress markers的表達， 并且在功能上被定義為它們無法在穩(wěn)定狀態(tài)下再循環(huán) 。 T rm細胞存在于整個組織中，包括皮膚、肺、肝、腦、腸和生殖道，在這些組織中它們提供了抵御外周再感染和癌癥的屏障 。此外，CD8 +T rm細胞也可以占據(jù) RLN。在人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者中，HIV 特異性 CD8 +T rm細胞在elite controllers的 LN 中富集，表明 LN T rm細胞在對抗感染中的作用。
Tcirm 和 T rm細胞介導(dǎo)的癌癥免疫研究主要集中在原發(fā)性腫瘤上，而對轉(zhuǎn)移部位的memory requirements知之甚少 。 之前的工作揭示了皮膚 T rm細胞在小鼠皮膚黑色素瘤的長期保護中的關(guān)鍵作用。 其他研究人員已經(jīng)表明需要 T rm細胞對抗粘膜部位的腫瘤，盡管 T rm和 Tcm 細胞之間的相互作用在其他情況下可能至關(guān)重要 。 腫瘤內(nèi) CD103 +T rm樣細胞與改善預(yù)后和增強免疫治療反應(yīng)相關(guān)。 然而，Tcirm 細胞也與改善的結(jié)果有關(guān)。 Tcirm 和皮膚 T rmpopulation共同構(gòu)成了患有白斑病的黑色素瘤幸存者的持久免疫治療反應(yīng)的基礎(chǔ) 。
在這里， 分析使用已建立的黑色素瘤長壽命免疫模型和相關(guān)自身免疫檢查了 T rm細胞對轉(zhuǎn)移部位黑色素瘤免疫的貢獻 。 T rm和 Tcirm compartments均在整個淋巴和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位產(chǎn)生，但與受 Tcirm 細胞有效保護的肺不同， RLN 中的腫瘤保護主要由轉(zhuǎn)錄上不同的 LN T rm細胞群提供 。 這些研究表明， 腫瘤位置定義了保護性記憶反應(yīng)的最佳特征，并表明 T rm細胞是 LN 內(nèi)癌癥免疫的關(guān)鍵介質(zhì) 。

為了研究 CD8 +T 細胞對轉(zhuǎn)移部位腫瘤的反應(yīng)， 利用已建立的手術(shù)后黑色素瘤相關(guān)白斑 (MAV) 小鼠模型 。 為了響應(yīng) B16 真皮腫瘤生長和用抗 CD4 治療以消耗 Treg 細胞，小鼠打破了對黑素細胞分化抗原 gp100 和 TRP-2 的耐受性。 在手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，這些小鼠會發(fā)展為自身免疫性白癜風，這是維持 LN 和皮膚中針對 gp100 和 TRP-2 的記憶 CD8 +T 細胞反應(yīng)所必需的 。 在患有 MAV 的小鼠中，黑色素瘤保護在dermis中持續(xù)存在，并防止肺部靜脈注射 (i.v.) 再激發(fā)。 皮膚腫瘤保護由皮膚中的 T rm細胞提供。 為了識別其他組織中的腫瘤抗原特異性 CD8 +T 細胞，在 MAV 誘導(dǎo)之前引入了 10 4個初始 pmel 細胞的示蹤population。 這些sentinel pmel 細胞反映了 MAV 小鼠的內(nèi)源性 CD8 +T 細胞反應(yīng) 。
在腫瘤切除當天評估啟動，抗原經(jīng)歷 (CD44 hi ) pmel 細胞已經(jīng)分布在整個組織中。 正如預(yù)期的那樣，在皮膚中檢測到最高的 pmel 比例。 然而，pmel 細胞也在肺、肝和淋巴結(jié)中大量積累。 四十五天后，整個組織中的記憶群仍然很明顯。 在灌注的肺和肝臟中，體內(nèi) mAb 染色揭示了實質(zhì)和血管相關(guān) pmel 記憶群的存在。 相對于啟動，脾、肺和肝臟的記憶反應(yīng)收縮，盡管它們在 LN 中保持不變，并在自身免疫性皮膚中膨脹。 因此， 在存在皮膚局部自身免疫的情況下，在宿主淋巴組織和內(nèi)臟器官中形成了強大的腫瘤特異性 T 細胞記憶 。
然后，使用 CD103 + CD69 + CD62L lo皮膚 T rm細胞作為參考population評估了記憶時組織定位的 pmel 細胞的表型。 雖然 CD103 和 CD69 在皮膚的 pmel 細胞上表達最強，但它們在 LN 中也高度表達。 脾臟、肺和肝臟中的 Pmel 細胞也表達 CD103 和 CD69，但水平低于皮膚或淋巴結(jié)。 CD62L 在所有組織中的 pmel 細胞中基本上不存在，證實該模型中不存在穩(wěn)健的 Tcm compartment。 CD103 + CD69 + CD62L loT rm表型是 MAV 環(huán)境中 pmel 細胞所獨有的，因為它與過繼轉(zhuǎn)移之前的幼稚 pmel 細胞不同，并且與在表達 gp100 的單純皰疹病毒感染背景下產(chǎn)生的 pmel 記憶群不同 . 因此， 腫瘤特異性記憶 T 細胞在所有組織位置表達 T rm標志物，盡管水平不同 。
為了識別不同位置的腫瘤特異性 T 細胞之間的差異，從不同組織中分選 pmel 細胞并通過bulk RNA-seq 進行分析 。 對組織間表達差異最大的轉(zhuǎn)錄物的分析揭示了組織特異性轉(zhuǎn)錄特征 。皮膚中的 Pmel 細胞表達最高水平的 Atf3、Zfp36 和 Fabp4/5，后者對于皮膚中的 T rm代謝至關(guān)重要。另一方面，來自肺的 pmel 細胞表達 Gzma、Itgax (CD11c) 和 Fabp3。這與肝臟形成對比，肝臟中細胞表達 Fabp1 和 Fabp7，前者促進肝臟中的 T rm細胞維持。來自 LN 的 pmel 細胞表達與 IL-7 信號（例如，Il7r、Stat5a 和 Bcl2）和 1 型 IFN 信號（例如，Stat1 和 Irf3）相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本。在啟動/效應(yīng)時間點取自 LN 的效應(yīng) (Teff) pmel 細胞中未觀察到這種特征，表明它是記憶所獨有的。因此， 克隆相同的記憶 T 細胞群采用基于其占據(jù)組織的獨特基因表達譜 。
為了更好地了解組織內(nèi)記憶 T 細胞亞群的分化，關(guān)注與 T rm 、激活/效應(yīng)子和 Tcirm 亞群相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本 。對于標記，初始 pmel 細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 為低轉(zhuǎn)錄本或缺失轉(zhuǎn)錄本提供了T rm 參考。正如預(yù)期的那樣，來自皮膚的 pmel 細胞表現(xiàn)出 T rm轉(zhuǎn)錄本的顯著表達，因此缺乏大多數(shù) Tcirm 轉(zhuǎn)錄本，而這些轉(zhuǎn)錄本由對照naive (CD44lo) pmel 細胞高度表達。皮膚 pmel 細胞也表達了高水平的激活/耗竭轉(zhuǎn)錄本，這些轉(zhuǎn)錄本在 TIL 中高度表達。這與來自脾臟的 pmel 細胞不同，后者表達較低水平的大多數(shù) T rm和激活/耗竭轉(zhuǎn)錄本，同時表達高水平的幾種 Tcirm 轉(zhuǎn)錄本。另一方面，肺、肝和淋巴結(jié)中的 pmel 細胞通過已知特征不太清楚。盡管這些population中的每一個都表達了高水平的多個 T rm標記，但它們同時表達了中等水平的激活/耗竭標記和中等或高水平的幾個 Tcirm 轉(zhuǎn)錄本。因此， 即使在單個組織位置，腫瘤特異性記憶 T 細胞的異質(zhì)population也存在于克隆一致的population中 。

為了最終確定單個組織中 T rm和 Tcirm subset的存在，進行了共生研究。 含有記憶 pmel 示蹤劑population的 MAV 供體小鼠與具有同類標記的 MAV 受體共生結(jié)合 14 天。 這足以建立血管吻合，在第 30 天時不會進一步增加?？紤]到總 CD8 +T 細胞，初始 (CD44 lo ) 和記憶 (CD44 hi ) compartments的平衡在連體小鼠的脾臟、LN 和肺中都很明顯。 盡管有大量的內(nèi)源性 T rmpopulation，但肝臟也達到了平衡。 皮膚 CD8 +T 細胞未能平衡，這與受白癜風影響的皮膚中存在 T rm細胞一致。
正如預(yù)期的那樣，專注于 Ag 特定的 pmel population，在皮膚中沒有觀察到平衡。 然而，脾臟中的 pmel 細胞完全平衡，表明它們的身份為 Tcirm，這與它們通過bulk RNA-seq 表達的組織出口分子一致。 相比之下，肺 pmel 細胞僅部分平衡，表明它們包含 Tcirm 和 T rmsubset。 此外，再循環(huán)肺population的表型主要是 CD103loCD62Llo，與這些細胞是 Tem 一致。 受體小鼠肝臟中的 Pmel 種群小于供體，表明 Tcirm 細胞在肝臟中普遍存在，但不排除 T rm亞群的存在。 總之，這些數(shù)據(jù)表明腫瘤特異性 T rm和 Tcirm 細胞的組合占據(jù)了 MAV 小鼠的內(nèi)臟器官 。
出乎意料的是，共生研究進一步揭示了 LN 中存在大量腫瘤特異性 T rmpopulation 。大多數(shù) pmel 細胞未能在腹股溝淋巴結(jié)中平衡，并保留在具有 CD103 hi CD62L low表型的供體中。在 LN 中僅檢測到少量再循環(huán)部分，其特征在于 CD103 lo CD62L hi/lo表型。 LN T rm種群隨著時間的推移是穩(wěn)定的，這表明即使在 30 天的共生之后也達到最小平衡。使用naive受體交替進行聯(lián)體共生導(dǎo)致類似的結(jié)果， 表明受體小鼠的白斑病既不阻止也不促進 pmel T 細胞駐留或再循環(huán) 。所有引流皮膚的 LN 都含有 pmel T rm群， 而腸系膜 LN 完全缺乏 pmel 細胞，這表明靠近皮膚可能對 LN 中的 T rm建立很重要 。在引流先前腫瘤切除部位的 RLN 中觀察到最大的population。在這里，大多數(shù) pmel 細胞是 T rm ，但也有少量的再循環(huán)細胞群。 這些研究揭示了以前未被重視的腫瘤特異性 T rm細胞群的存在，這些 T rm細胞在 LN 中持久存在 。

為了更好地表征 T rm和 Tcirm population的異質(zhì)性，使用 10X 平臺通過單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 分析從不同組織中分選的 pmel T 細胞。 Pmel 細胞根據(jù)它們的起源組織清晰地聚集在一起，除了一個包含來自所有組織的細胞的混合小cluster 。一般來說，scRNA-seq 的標記表達與流式細胞術(shù)和批量 RNA-seq 一致。正如預(yù)期的那樣，來自皮膚的細胞表達 T rm標記（例如，Itgae、Cd69、CXCR6 和 NR4A1）并且缺乏 Tcirm 標記（例如，Klf2 和 S1pr1）。根據(jù) Stmn1、Mki67 和 Mcm3 等基因的表達推斷，混合cluster包含增殖細胞。來自皮膚和肝臟的細胞各自形成單一的同質(zhì)cluster。從皮膚中分離出的 pmel 細胞重新聚集幾乎沒有異質(zhì)性，所有細胞都具有 T rm特征，與它們的共生行為一致。然而，肝臟的重新聚類揭示了兩個通過 Klf2 表達區(qū)分的cluster，表明肝臟中同時存在 Tcirm 和 T rm亞群。
即使聚集在更大的數(shù)據(jù)集中，肺和淋巴結(jié)中的 Pmel T 細胞也是異質(zhì)的 。 Lung 包含三個clusters，Lung_1 和 Lung_2 均表達 Tcirm 相關(guān)轉(zhuǎn)錄本 S1pr1 和 Klf2，以及高水平的 Gzma 和 Gzmb。 較小的 Lung_3 cluster表達 Bcl2、Bbc3、Pim2 和 Ddit3，類似于最近報道的肺氣道 T rm 特征。 因此，與共生數(shù)據(jù)一致， 肺具有轉(zhuǎn)錄不同的 T rm和 Tcirm populations 。 值得注意的是，肺和肝 Tcirm 樣細胞群在轉(zhuǎn)錄上是不同的，這表明它們并不代表來自血液的污染物，而 是 Tcirm 細胞與組織相互作用到一定程度改變了它們的轉(zhuǎn)錄譜 。
LN 還包含三個cluster。 LN_1 是最小的，表達 Cd28、Klf2、Slamf6、Tcf7 和 Tox，但缺乏 Itgae，與循環(huán) Tscm 樣或祖細胞耗竭細胞一致。 相比之下，較大的 LN_2 和 LN_3 cluster具有高 Itgae 和 Cxcr6 以及低 Klf2 和 S1pr1，使它們與 LN Trm cluster對齊。 與皮膚 Trm 細胞不同，LN Trm 細胞缺乏 Nr4a1、Fos 和 Tnf，而是表達高 Il7r、Lta 和 Cxcr3。 有趣的是，LN_2 與 LN_3 僅通過與 1 型 IFN 信號相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本的表達來區(qū)分，這與大量 RNA-seq 數(shù)據(jù)一致，并表明 LN_2 是暴露于 1 型 IFN 的 Trm 亞群。 因此，在 LN 中的腫瘤特異性記憶 T 細胞克隆群中存在轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性 。
為了識別組織中記憶clusters之間的轉(zhuǎn)錄相似性， 使用 Monocle 進行偽時間排序 。 populations形成了三個不同的分支，肺和肝在很大程度上重疊，與皮膚或 LN 不同 。 Based on distance and trajectories, the main LN Trm cluster (LN_3) appeared most similar to skin Trm cells, with the LN Tcirm cluster being more distinct 。 然而， 基于 RNA 速度分析，皮膚和 LN Trm populations之間不存在明顯的分化關(guān)系。 因此，雖然 LN 和皮膚population共享多個特征，但 LN Trm 細胞是轉(zhuǎn)錄上不同的記憶populations 。

在先前腫瘤切除的 RLN 引流部位內(nèi)更仔細地檢查了腫瘤特異性 T 細胞的定位和表型特征 。 RLN 的免疫熒光顯微鏡顯示 pmel T 細胞定位在 T 細胞區(qū)內(nèi)，類似于naive和 Tcm 細胞。 然而，在包膜下竇中表達 CD169 的巨噬細胞附近的cluster中也觀察到細胞，這與病毒感染模型中的 LN Trm 定位一致。 T 細胞區(qū)和包膜下竇內(nèi)的 Pmel 種群表達 CD103，表明 Trm 種群在整個 LN 中的分布 。
基于測序和共生數(shù)據(jù)， LN Trm 細胞通過 CD103 表達與其 LN Tcirm 對應(yīng)物區(qū)分開來 。 為了定義額外的表型特征，分析了表征來自 scRNA-seq 數(shù)據(jù)的 LN Trm cluster的標記的表面表達。 IL-7R (CD127)、CXCR6 和 CXCR3 的顯著更高表面表達將 CD103 +Trm 細胞與 LN 中的 CD103- Tcirm 對應(yīng)物區(qū)分開來。 為了解決這些亞群之間功能性的潛在差異，在 MAV 誘導(dǎo)之前，小鼠被過繼轉(zhuǎn)移了表達 IRES-eYFP IFNg 報告基因的 pmel 細胞。 引人注目的是，對未再刺激細胞的快速離體分析表明， 盡管 CD103 - Tcirm 亞群中明顯不存在，但 IFNg 在 LN 中的 CD103 +Trm 細胞中的表達一致高 。 這些數(shù)據(jù)突出了 LN Trm 細胞作為表型和功能不同的腫瘤特異性 T 細胞群，準備在 LN 內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)子功能 。

白癜風與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的持久免疫治療反應(yīng)和良好預(yù)后密切相關(guān) 。因此，患有 MAV 的小鼠在真皮和肺中維持針對黑色素瘤再攻擊的長期保護性免疫。 為了確定該模型中保護性記憶的完整程度，在原發(fā)腫瘤切除后至少 30 天，通過多種途徑進行 B16 黑色素瘤再激發(fā) 。為了僅評估宿主內(nèi)源性免疫，這些再攻擊研究中未使用 pmel 細胞。除了表現(xiàn)出強大的 CD8 +T 細胞介導(dǎo)的對尾靜脈再攻擊的保護作用，尾靜脈再攻擊會在肺中產(chǎn)生類似轉(zhuǎn)移的疾病，MAV 小鼠還通過門靜脈途徑獲得顯著保護，防止再攻擊，門靜脈途徑在肝臟中播種黑色素瘤。此外，還針對在先前腫瘤生長部位直接注入 RLN 中的黑色素瘤細胞提供保護。與肺部一樣，LN 中的腫瘤保護是由 CD8 +T 細胞介導(dǎo)的，并且在接種多達 50,000 個 B16 細胞后觀察到。因此， 攜帶 MAV 的小鼠在內(nèi)臟器官和 RLN 內(nèi)持續(xù)對黑色素瘤提供廣泛的保護 。
考慮到發(fā)現(xiàn)肺和 LN 都含有異質(zhì)性的 Trm 和 Tcirm 細胞群 ，目前尚不清楚這些細胞群中的哪一個在每個位置介導(dǎo)了長壽命的保護性免疫。為了解決這個問題，將帶有 MAV 的小鼠與幼稚的受體共生化，以使 Tcirm 平衡 14 天。然后在同一天通過手術(shù)將小鼠分開并單獨重新攻擊，通過尾靜脈或直接進入 RLN 中的 B16 細胞。再次嘗試后共生化供體和受體小鼠的肺對靜脈注射表現(xiàn)出類似的抵抗力， 說明 Tcirm 細胞足以針對肺部轉(zhuǎn)移樣疾病的保護性免疫 。這也說明保護性 Tcirm populations可以有效地轉(zhuǎn)移到?jīng)]有白斑的受體。無論如何，在共生受體小鼠中不存在對 LN 再攻擊的保護，這表明 RLN 中的腫瘤保護需要 Trm 細胞。因此， Tcirm 和 Trm 細胞共同為轉(zhuǎn)移部位的黑色素瘤提供保護，LN Trm 細胞為 RLN 內(nèi)的黑色素瘤生長提供了屏障 。

為了明確確定人類中 LN Trm populations的存在，對來自轉(zhuǎn)移性疾病患者手術(shù)收獲的黑色素主要參與的 LN 的 T 細胞進行了 scRNA-seq 和配對 scTCR-seq 。 對分選的人類 CD8 +T 細胞的分析揭示了四個轉(zhuǎn)錄cluster，其中一個 (HuLN_1) 表現(xiàn)出 Trm 細胞的顯著特征。 此外，該樣本中擴增最多的前五個克隆型富集在 Trm cluster中，表明這些人 LN Trm 細胞已經(jīng)進行了克隆擴增。 這些結(jié)果共同證實了患者中 LN Trm populations的存在 。

研究 LN Trm 細胞在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的潛在預(yù)后意義，基于 pmel LN Trm cluster中相對于其他人群表達差異最大的基因產(chǎn)生了轉(zhuǎn)錄特征。生成皮膚-Trm 和肺-T CIRCM特征用于比較。然后使用這些特征來推斷來自癌癥基因組圖譜 (TCGA) 的黑色素瘤樣本中記憶性 T 細胞的富集。評估 TCGA 中的所有黑色素瘤樣本，所有三個特征都具有顯著的預(yù)后價值。然而，當僅分析 RLN 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤標本時，LN-Trm 特征的富集提供了最強的預(yù)后益處，LN-T rmhi患者的中位總生存期比具有其他特征的隊列長至少 670 天。這種相關(guān)性在兩個獨立的黑色素瘤 RLN 轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)集中得到證實，即使從特征中排除 CD8 +T 細胞特異性基因（Cd8a、Cd8b1、Cd3g、Cd3e 和 Trav7-4）也沒有改變。此外，通過 Cox 多變量分析，LN Trm 特征的富集是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤標本中唯一重要的保護特征。 因此，Trm populations存在于黑色素瘤浸潤的 LN 中，它們的轉(zhuǎn)錄特征獨特地預(yù)測了患者的更好結(jié)果 。

產(chǎn)生持久的宿主范圍抗癌免疫是該領(lǐng)域的基本目標 。 最近對患者進行免疫治療的成功表明，這種結(jié)果是可能的， 但癌癥會轉(zhuǎn)移到不同的組織位置，并且 T 細胞必須能夠進入、占據(jù)并在這些環(huán)境中發(fā)揮作用 。 本研究為支持這些功能的 T 細胞多樣性提供了新的見解。 通過產(chǎn)生循環(huán)和組織駐留記憶subsets， 克隆相同的 CD8 +T 細胞群形成一個巨大的網(wǎng)絡(luò)，賦予整個宿主保護性免疫 。 分析闡明了引流 LN 內(nèi)腫瘤排斥的鮮為人知的現(xiàn)象，我們表明 Trm 細胞是早期轉(zhuǎn)移的這個關(guān)鍵部位腫瘤免疫的主要介質(zhì)。
我們的研究證明了結(jié)合表型分析、轉(zhuǎn)錄組學和體內(nèi)功能分析的關(guān)鍵價值，以揭示離散記憶 T 細胞亞群的身份 。只有通過聯(lián)體共生、流式細胞術(shù)和單細胞 RNA-seq 的組合，我們才能確定和有效地辨別記憶 T 細胞亞群的特性。盡管之前人們認識到 Trm 細胞根據(jù)組織位置采用獨特的特征，但我們的研究揭示了這些精確的變化， 并表明它們可以由腫瘤特異性 T 細胞的克隆群產(chǎn)生 。單細胞轉(zhuǎn)錄組學揭示了宿主范圍內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)的異質(zhì)性。腫瘤特異性 Trm 細胞在 LN 中形成了一個離散的記憶群，具有獨特的轉(zhuǎn)錄特性。這些特性具有預(yù)后意義，例如它們具有預(yù)測具有 RLN 轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者生存的卓越能力。由于先前對 LN Trm 反應(yīng)的研究僅限于病毒感染的環(huán)境，我們在這里的工作顯示了這種現(xiàn)象在腫瘤免疫和自身免疫中的重要方面。除了它們的 CD69 + CD62L lo表型外，腫瘤特異性 LN Trm 細胞在高 Itga1 和 Xcl1 和低 Sell、S1pr1、Klf2 和 Nr4a1 的表達方面與病毒特異性 LN Trm 相似。 LN Trm population也由高 Itgae 和 Cxcr6 表達定義，這在 Beura 等人中未觀察到。阿爾。但在來自 HIV 患者的 CD69 +LN Trm 細胞中很突出。
皮膚中克隆相同的 Trm 細胞與皮膚引流 LN 之間的關(guān)系仍有待辨別。雖然與皮膚 Trm 細胞共享許多特征，但 LN Trm 細胞缺乏 AP-1 家族、Nr4a 家族和 Fabp4/5 轉(zhuǎn)錄本的表達。相反，它們表達了高水平的 IL-7R（已知它支持記憶性 T 細胞維持）和 1 型 IFN 信號的標記物，后者可以通過增加 CD69 的表達來促進組織駐留。 作者之前的研究表明，LN 和皮膚中的記憶 T 細胞維持具有不同的特性，因為后者需要 CD103 表達，而前者不需要 。無論如何，目前的研究不排除 LN 和皮膚compartments之間通過逆行遷移的潛在通信，眾所周知，逆行遷移在病毒感染模型中維持 LN Trm 種群。雖然我們沒有觀察到 LN Trm 細胞在結(jié)合 30 天后達到平衡，但在自身免疫過程中可能會在幾個月內(nèi)通過淋巴管實現(xiàn)更漸進的平衡。此外，LN Trm 細胞與 LN 中的小群 CD103-Tcirm 細胞共存，后者不產(chǎn)生 IFNg，并表現(xiàn)出更類似干細胞或祖細胞耗盡的狀態(tài)。更好地了解 LN 和皮膚中這些腫瘤特異性區(qū)室之間的關(guān)系應(yīng)該更好地了解我們對區(qū)域抗腫瘤免疫的理解。
根據(jù)先前的工作查看目前的研究，腫瘤抗原的性質(zhì)可能是 LN Trm 生成的重要因素。我們之前表明 MAV 是形成針對 LN 中共享黑色素瘤/黑色素細胞抗原的記憶所必需的。雖然之前的工作沒有根據(jù) Trm 標記區(qū)分 LN population，但我們現(xiàn)在認識到這些依賴白斑的population是 Trm 細胞。相比之下，針對 B16 表達的 OVA（一種模型腫瘤特異性抗原）的 T 細胞在 LN 中發(fā)育成常規(guī)的 CD62Lhi 記憶 T 細胞。黑色素細胞抗原被 MAV 小鼠 LN 中的 T 細胞持續(xù)感知，并且可以維持 LN Trm 種群。 LN Trm population可能反過來使自身免疫性白癜風持續(xù)存在，盡管這仍有待探索。盡管慢性抗原暴露，CD8 +T 細胞可以抵抗自身免疫的衰竭。人們可能推測抗原指導(dǎo) Trm 細胞在 LN 內(nèi)的定位，因為 pmel Trm 細胞聚集在 SCS 中，其中抗原由 APC 交叉呈遞 。值得注意的是，腫瘤抗原交叉呈遞和早期轉(zhuǎn)移性侵襲都發(fā)生在 SCS 內(nèi)。將需要涉及自發(fā)轉(zhuǎn)移小鼠模型的研究來證明 Trm 細胞可防止真正轉(zhuǎn)移到 SCS。然而，我們發(fā)現(xiàn) Trm 細胞駐留在這個空間表明它們在戰(zhàn)略上定位這樣做。
我們對初始抗原接觸位點遠端器官中持久黑色素瘤保護的鑒定改進和擴展了腫瘤特異性記憶 T 細胞反應(yīng)作為組織受限的概念。 與 LN 相比，肺中的腫瘤保護是由該組織中的 Tcirm 細胞群介導(dǎo)的。 肺黑色素瘤保護中對 Tcirm 細胞的要求可能反映了腫瘤細胞引入該器官的機制，這是通過 Tcirm 細胞更普遍的靜脈途徑發(fā)生的。 由于肺 Trm 細胞通常占據(jù)氣道，因此它們可能更適合針對原發(fā)性肺癌的免疫 。 聯(lián)體共生與門靜脈注射手術(shù)相結(jié)合的技術(shù)挑戰(zhàn)排除了我們對肝臟中這種現(xiàn)象的研究，盡管我們可以推測 Tcirm population廣泛介導(dǎo)了針對黑色素瘤轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟器官的免疫。

生活很好，有你更好

黑色素瘤復(fù)發(fā)怎么治療效果好 生物免疫治療有優(yōu)勢求答案

放化療，雖可有效控制黑色素瘤轉(zhuǎn)移的癥狀，但放化療的毒副作用很大，尤其是體質(zhì)弱的患者或是老年患者無法承受，治療效果不理想。
黑色素瘤復(fù)發(fā)怎么治療效果好，生物免疫治療的出現(xiàn)，為無數(shù)黑色素瘤患者解除了病痛的折磨，令黑色素瘤患者獲得了新生。 生物免疫治療是從患者體內(nèi)采集少量外周血，經(jīng)體外分離培養(yǎng)后獲取到更加高效和特異的具有抗腫瘤特異性的殺傷細胞，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以在不損傷機體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下，直接殺傷腫瘤細胞，調(diào)節(jié)和增強機體的免疫功能，最大限度地恢復(fù)細胞正常的生長調(diào)節(jié)，能夠有效的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)從而改善晚期患者的生存質(zhì)量。并且其具有傳統(tǒng)療法所不具備的獨特優(yōu)勢。
生物免疫治療黑色素瘤的優(yōu)勢： 1、可有效清除黑色素瘤手術(shù)、黑色素瘤放化療后殘余的癌細胞及微小病灶，預(yù)防黑色素瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
2、可增強黑色素瘤放療敏感性，減少黑色素瘤放療毒副作用;抵抗化療藥物的免疫抑制作用，增強對化療藥物的敏感性，提高化療的效。
3、黑色素瘤生物治療具有免疫調(diào)節(jié)和體細胞修復(fù)作用，在治療腫瘤的同時，大部分黑色素瘤患者尤其是放化療后的，可出現(xiàn)消化道癥狀減輕或消失、皮膚有光澤、黑斑淡化、靜脈曲張消失、停止脫發(fā)并生長、白發(fā)變黑發(fā)等“年輕化”表現(xiàn)，精神狀態(tài)和體力亦有明顯恢復(fù)等現(xiàn)象，從而大大提升黑色素瘤患者的生存質(zhì)量。
4、對于失去手術(shù)機會或癌細胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期直腸癌患者，生物免疫治療技術(shù)能迅速緩解其臨床癥狀，大部分患者出現(xiàn)瘤體縮小甚至消失?；蜷L期帶瘤生存的治療結(jié)果;而對于放化療無效的膀胱癌患者，或?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥性的膀胱癌患者，生物免疫治療技術(shù)同樣可以延長患者的生命周期和提高患者的生存質(zhì)量。
========= 各大權(quán)威媒體對“生物免疫治療技術(shù)”爭相報道，報道詳情，請點擊查看 === ====
生物免疫治療技術(shù)具有不傷身體、無痛等優(yōu)點，減輕患者放化療毒副作用的同時，還能提高患者自身的免疫與生活質(zhì)量，并適用于所有的腫瘤疾病?，F(xiàn)在黑色素瘤復(fù)發(fā)怎么治療效果好您了解了吧，目前該生物治療技術(shù)已正式運用于臨床，目前北京腫瘤生物診療中心開展生物免疫治療項目，使更多的病人有機會去接受此項治療。

黑色素腫瘤能治好嗎？

黑色素瘤能否治愈，主要取決于患者的病理分期、個人體質(zhì)及是否合并并發(fā)癥等多方面因素。對黑素瘤的治愈率，若為早期且未發(fā)生轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)切除后，其治愈率較高，但仍有一定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。因此，病人術(shù)后一定要輔助其它治療，防止其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，一般都能治愈，而晚期黑素瘤一般很難治愈，對于晚期黑素瘤，其治愈率僅為10%。
【拓展資料】
一、黑色素瘤，通常是指惡性黑色素瘤，是黑色素細胞來源的一種高度惡性的腫瘤，簡稱惡黑，多發(fā)生于皮膚，也可見于黏膜和內(nèi)臟，約占全部腫瘤的3%。皮膚惡性黑色素瘤占皮膚惡性腫瘤的第三位（約占6.8%~20%）。
二、好發(fā)于成人，皮膚白皙的白種人發(fā)病率高，而深色皮膚的亞洲人和非洲人發(fā)病率較低，極少見于兒童。部分患者有家族性多發(fā)現(xiàn)象。 惡性黑色素瘤可由先天性或獲得性良性黑素細胞痣演變而成，或由發(fā)育不良性痣惡變而來，也可以是新發(fā)生。近年來，惡性黑色素瘤的發(fā)生率和死亡率逐年升高，與其他實體瘤相比，其致死年齡更低。惡性黑色素瘤除早期手術(shù)切除外，缺乏特效治療，預(yù)后差。因此，惡性黑色素瘤的早期診斷和治療極其重要。
三、惡性黑色素瘤的發(fā)病率及致死率在近數(shù)十年來逐漸增高。全球平均每年新發(fā)16萬例，死亡48，000例。其中，澳大利亞發(fā)病率最高，超過50/10萬。美國約30/10萬。我國發(fā)病率約0.6/10萬~1/10萬，明顯低于歐美等白種人。
四、在淺膚色人群中，惡性黑色素瘤的發(fā)病率近年來以每年約3%~7%的比例遞增，在美國腫瘤學年會（ASCO）的報道中，惡性黑色素瘤已成為發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一。
五、皮膚白皙、有多發(fā)性色素痣（>50個，尤其掌跖等易受摩擦部位的色素痣）或發(fā)育不良痣、嚴重日光暴曬史、有惡性黑色素瘤家族史的人群更易發(fā)病。
六、侵襲性惡性黑色素瘤：指腫瘤細胞已突破表皮基底層或粘膜上皮層，向真皮及更深層浸潤。包括惡性雀斑樣黑色素瘤、淺表擴散性惡性黑色素瘤、肢端黑色素瘤和結(jié)節(jié)性黑色素瘤。

黑色素瘤發(fā)病率

你好！首先祝你身體健康！沖著你我的緣分，以下我來給你談?wù)勱P(guān)于“黑色素瘤”的問題。
惡性黑色素瘤(Malignant melanoma，簡稱惡黑)是一種產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤，僅少數(shù)為無色素惡性黑色素瘤。
為起源于黑素細胞的惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，其發(fā)病占皮膚惡性腫瘤的第三位，為全部惡性腫瘤的1--3％，但呈明顯上升趨勢。盡管惡黑發(fā)病率很高，且呈上升趨勢。
據(jù)《深圳商報》近日報道：黑色素瘤發(fā)病率快速上升，據(jù)稱與過度日光照射有關(guān)，深圳市×醫(yī)院已開展腫瘤生物治療。
　你是否害怕“黑痣”某天突然搖身一變，成了致命的“黑色素瘤”?昨日，記者從市×醫(yī)院獲悉，黑色素瘤在深圳等大都市的發(fā)病率高于邊遠地區(qū)，我國黑色素瘤人數(shù)日漸增多，目前醫(yī)學界并沒找到確切致病原因，可能與近年中國人生活方式的改變有關(guān)。
　 ■ 黑痣病變成黑色素瘤
　今年46歲的王君(化名)是深圳人，從小肚皮上就長有一顆黑痣。隨著年齡的增大，身上的黑痣也跟著緩慢擴大。但他萬萬沒有想到的是，幾十年長在身上的黑痣會突然一天發(fā)生病變，成了黑色素瘤。
　 今年3月份，原有的黑痣突然增大，顏色明顯加深、變色，黑痣的旁邊還出現(xiàn)了兩顆小痣，隨后兩顆小痣與原來的黑痣合成了一個更大的痣，甚至逐漸突出到皮膚表面。不過，所有的變化并沒有引起王君的注意。 到7月份，他的黑痣出現(xiàn)破潰、流血，王軍這才去醫(yī)院就診。經(jīng)手術(shù)切除確診為黑色素瘤，因病情已不是早期，又加做了擴大切除和淋巴結(jié)清掃手術(shù)。 術(shù)后在市×醫(yī)醫(yī)院進行了大劑量的干擾素治療，這是目前黑色素瘤術(shù)后的國際標準化輔助治療。
　 ■ 早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防最關(guān)鍵
　“如果早點重視，不至于做擴大切除和淋巴結(jié)清掃手術(shù)?！蓖蹙闹髦吾t(yī)生，市×醫(yī)醫(yī)院腫瘤生物治療科的主任醫(yī)師強調(diào)，早發(fā)現(xiàn)是預(yù)防黑色素瘤的重中之重。
據(jù)悉，惡性黑色素瘤就是由異常黑色素細胞異常增生引發(fā)的常見皮膚腫瘤，其惡性程度高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。 黑色素瘤原發(fā)病變90％發(fā)生于皮膚，多見于足底、小腿、指(趾)間、手掌、指甲下、甲溝、頭皮、頸部和外陰部等，也可發(fā)生在軀干皮膚。 另外也可發(fā)生在直腸、肛門、食管和眼內(nèi)，國內(nèi)內(nèi)臟的黑色素瘤多發(fā)生于眼。
近年來，我國黑色素瘤發(fā)病率提高了5倍。醫(yī)師介紹，黑色素瘤原本在歐美、澳大利亞都是多發(fā)區(qū)，在整個亞洲地區(qū)是很少的。 黑色素瘤在我國發(fā)病率雖然不高，2000年統(tǒng)計結(jié)果發(fā)病率0.2/10萬，但近年來此病呈快速上升趨勢，2005年統(tǒng)計結(jié)果已上升至1/10萬。
“目前并未找到確切的發(fā)病原因?！贬t(yī)師透露，根據(jù)國外研究，過度的日光照射會顯著增加黑色素瘤發(fā)病率。黃種人的黑色素瘤屬肢端雀斑形黑色素瘤，形成原因不明，主要認為與基因突變有關(guān)。
■ 4例病患3人長住深圳
　據(jù)介紹，市×醫(yī)院就診的4例黑素素瘤患者，有3人都長住深圳，另外1人是梅州人。
　那么，是不是所有得了黑色素瘤的人，都像電影《非誠勿擾2》中的李香山一樣，無法治愈呢?
　可喜的是，在國際頂級腫瘤醫(yī)學會議--2010年美國癌癥協(xié)會年會上的大會發(fā)言中，五篇大會報告中有兩篇都是介紹黑色素瘤，黑色素瘤的研究取得較大進展。
據(jù)悉，我市醫(yī)院也開始嘗試應(yīng)用符合國際標準的方法治療。
今年6月，市×醫(yī)院成立了全市首家腫瘤生物治療科，4例黑色素瘤患者均接受了國際標準化的治療。
愛心提示：如有不適，建議及時去醫(yī)院進行相關(guān)檢查，以便對癥下藥。
以上回答如果滿意，請不要辜負我的一片好意，及時采納為答案。

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