科學(xué)家開發(fā)出抵御心臟疾病的潛在藥物

近日，刊登在國際雜志pnas上的一項(xiàng)研究報告中，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校和澳洲莫納斯大學(xué)的研究人員通過利用一種特殊的計算機(jī)方法在毫秒之間的間隔進(jìn)行取樣，從而就鑒別出了能夠選擇性抵御多種心臟疾病的潛在藥物，包括心力衰竭和心律失常等。

文章中研究者利用復(fù)雜的計算指令（戈登和彗星計算能力）以及加速分子動力學(xué)（amd）知識，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一項(xiàng)空前的調(diào)查，加速分子動力學(xué)技術(shù)能夠?qū)o數(shù)形狀及構(gòu)象繁多的蛋白分子進(jìn)行完全地取樣。文章第一作者yinglong miao說道，gordon的超級計算力量能夠幫助我們進(jìn)行成百上千個毫微秒級別的amd模擬，從而就能夠在復(fù)雜的生物分子中捕捉毫秒時間級別的事件。

盡管上述技術(shù)在很多時候都非常有效，但如今的心臟藥物卻會帶來一定副作用，很多的心臟病藥物都扮演著m2毒蕈堿乙酰膽堿受體（m2 machrs）的角色，該受體能夠降低心率以及心臟收縮；m2 machrs主要的正性結(jié)合位點(diǎn)的遺傳序列具有高度保守性，而且其至少還在其它四種類型的受體中存在?；谶@樣的原因，制藥商們在不斷尋找不同的方法，最終他們鎖定了名為“變構(gòu)效應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)”的分子靶點(diǎn)，該位點(diǎn)距離受體的主要結(jié)合位點(diǎn)較遠(yuǎn)，而且可以建立多樣化的遺傳序列，從本質(zhì)上來講，變構(gòu)調(diào)節(jié)子可以作為細(xì)胞的“調(diào)光器”，一旦其被開啟就會調(diào)整靶向受體的激活和藥理學(xué)特性。

研究者j. andrew mccammon表示，變構(gòu)位點(diǎn)能夠表現(xiàn)出很大的序列多樣性，同時也可以作為設(shè)計選擇性治療制劑的新型靶點(diǎn)。尤其藥物制造商們開始積極尋找變構(gòu)調(diào)節(jié)子來調(diào)節(jié)藥物與g蛋白偶聯(lián)受體（gpcrs）的結(jié)合，gpcrs是動物、植物等有機(jī)體中最大且最具有多樣性的細(xì)胞膜受體，這些細(xì)胞膜受體扮演著收件箱的作用，其能夠收發(fā)光能、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等“信件”，同時在人類機(jī)體中行使著多種多樣的功能。

實(shí)際上，市場上有三分之一至二分之一的藥物都通過結(jié)合gpcrs來發(fā)揮作用，治療多種疾病，包括癌癥、哮喘癥、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥及帕金森疾病等。盡管許多gpcr藥物都放到了柜臺上，但包括m2 machrs靶向藥物在內(nèi)的很多藥物往往都會因?yàn)槿鄙偬禺愋远憩F(xiàn)出一定的副作用，所有這些藥物都能靶向作用受體的正性結(jié)合位點(diǎn)，從而產(chǎn)生一種推動力幫助尋找更具有靶向性的療法。

研究者在文章中寫道，本文研究首次成功地闡明了一種基于結(jié)構(gòu)的方法來鑒別化學(xué)多樣性以及選擇性的gpcr變構(gòu)調(diào)節(jié)子，這對于后期進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性的關(guān)聯(lián)性研究或?qū)⑻峁┮欢ǖ难芯炕A(chǔ)。下一步研究者將會急需深入研究來調(diào)查這些新型分子的化學(xué)特性。當(dāng)然本文研究僅僅是開始的第一步，研究者相信，未來他們將會利用更多尖端的新技術(shù)來尋找引發(fā)多種嚴(yán)重疾病的新型受體靶點(diǎn)。

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