“餓死”癌細(xì)胞的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

美國md安德森癌癥中心應(yīng)用癌癥科學(xué)研究所（iacs）對(duì)一個(gè)旨在“餓死”癌細(xì)胞的新藥啟動(dòng)了首項(xiàng)臨床研究，該藥物編號(hào)為iacs-10759。該研究將招募急性髓系白血病病人參與研究，并得到了白血病和淋巴瘤學(xué)會(huì)治療加速項(xiàng)目的350萬美元支持。

“我們非常高興這項(xiàng)里程碑研究得到了白血病和淋巴瘤學(xué)會(huì)治療加速項(xiàng)目的支持，我們希望能夠盡快看到病人對(duì)iacs-10759這種藥物產(chǎn)生良好的應(yīng)答，就像我們?cè)谂R床前模型觀察到的一樣?！眊iulio draetta博士這樣說道。

所有細(xì)胞都依賴兩個(gè)過程產(chǎn)生生存所需的能量：氧化磷酸化和糖酵解。iacs-10759能夠干預(yù)線粒體內(nèi)的一個(gè)分子復(fù)合物，從而抑制氧化磷酸化過程。正常細(xì)胞會(huì)通過上調(diào)糖酵解過程繞開氧化磷酸化抑制，而研究人員開發(fā)的這種強(qiáng)力氧化磷酸化特異性抑制劑可以用來靶向無法通過上述過程進(jìn)行補(bǔ)償?shù)陌┘?xì)胞。

“我們需要深入理解藥物的生物學(xué)作用，”draetta表示?！拔覀兿胍黾游覀儼l(fā)現(xiàn)和開發(fā)的新分子的精準(zhǔn)性，同時(shí)提出一些關(guān)于新藥作用的關(guān)鍵問題?！?/p>

到目前為止，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)氧化磷酸化抑制非常脆弱的血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤亞型?！拔覀冋谂cmd安德森癌癥登月計(jì)劃的幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)密切合作開發(fā)iacs-10759，用以治療對(duì)那些依賴氧化磷酸化的腫瘤?！眎acs執(zhí)行所長(zhǎng)philip jones博士這樣說道。

大約40%的年輕aml（急性髓細(xì)胞性白血?。┎∪四軌蜷L(zhǎng)期存活，而對(duì)于年齡大于65歲的病人來說這一比例降到了10%。幾十年來，aml的治療主要是依靠化療藥物的聯(lián)合使用，但是過去40年中病人的結(jié)果并沒有得到很大改善。他們希望通過這樣的潛力項(xiàng)目改變這種致命疾病的治療現(xiàn)狀。

2030年前癌癥疫苗或?qū)柺?，這對(duì)人類健康是怎樣的進(jìn)步？

對(duì)于所有人來說，最可怕的疾病就是癌癥。癌癥這種疾病讓人談之色變，一旦患有癌癥就意味著死亡。因?yàn)榈侥壳盀橹梗┌Y這種疾病只有緩解沒有治愈的可能，這是醫(yī)學(xué)界一直攻克不下的難題。但是最近有消息曝出癌癥疫苗可能會(huì)在2030年前問世，這種疫苗有望幫助摧毀癌細(xì)胞。這可真是一個(gè)好消息，如果真能實(shí)現(xiàn)的話，將對(duì)于整個(gè)人類來說都是一大進(jìn)步。

德國生物公司BioNTech一直在研制這種疫苗，但是因?yàn)樾鹿谝咔榈谋l(fā)，他們不得不暫緩研制癌癥疫苗，轉(zhuǎn)而先研發(fā)新冠疫苗。BioNTech與美國輝瑞公司一起研發(fā)生產(chǎn)了mRNA新冠疫苗，在新冠疫苗的研發(fā)上也是一大突破。根據(jù)可靠消息，BioNTech現(xiàn)如今已經(jīng)有幾種癌癥疫苗進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，如果真能夠成功的話，將會(huì)對(duì)人類未來的健康造成巨大的影響，是一種劃時(shí)代的影響。癌癥這種疾病是人類不可攻克的難題，但是如果癌癥疫苗研發(fā)成功的話，癌癥這種疾病就不再是完全不可以治愈的疾病，這將會(huì)給人帶來巨大的希望。

面對(duì)死亡的時(shí)候，人都會(huì)非常恐懼，想要擁有一個(gè)健康的身體。但是現(xiàn)如今癌癥這種疾病發(fā)病率越來越高，而且越來越年輕化。很多年輕的生命還沒有好好看一看這個(gè)世界就要即將終結(jié)，這對(duì)于人類來說是一件非常痛苦的事。但是如果癌癥疫苗能夠研發(fā)成功的話，就會(huì)大大降低癌癥的發(fā)病率。

雖然打了癌癥疫苗并不意味著不會(huì)得癌癥，但是癌癥疫苗可以起到預(yù)防作用，能夠促進(jìn)人體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的破壞，也可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。雖然癌癥疫苗研發(fā)之后癌癥依然是難以治愈的一種疾病，但是癌癥疫苗在醫(yī)學(xué)界已經(jīng)是巨大突破了。既然能研制出癌癥疫苗，相信之后還能有更大的突破。

武科大團(tuán)隊(duì)兩種方法結(jié)合治腫瘤，可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)了嗎？

武科大團(tuán)隊(duì)兩種方法結(jié)合治腫瘤，可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)了嗎？

我感覺這確實(shí)是一個(gè)非常好的消息的。

我們都因?yàn)槲覀兌贾腊?，癌癥這個(gè)東西對(duì)人的影響是非常大的，特別是有一些腫瘤可能讓人得上以后呢，就會(huì)長(zhǎng)期困惑的人。

所以我覺得他們進(jìn)行相關(guān)的研究呢，可能就會(huì)非常有成果，而且這是一個(gè)科技的進(jìn)步和知識(shí)進(jìn)步的一個(gè)重要階段，因?yàn)槲覀兌贾肋@個(gè)病人對(duì)人的影響是非常大的，而且也有很多疾病是難以攻克的，所以在這種情況之下，如何攻克這種疾病成了一個(gè)很大的問題，所以很多人也就開始啊想方設(shè)法來攻克這個(gè)東西，但是如何去具體的處理呢，可能每個(gè)人都有每個(gè)人的想法和觀點(diǎn)。

但是就我來看，其實(shí)很多科學(xué)家他們的嘗試都是非常值得學(xué)習(xí)的，就比如武科大的這些人一樣。他們其實(shí)通過這種方式呢，能夠逐漸的接近科學(xué)，能夠逐漸的探索出真相，所以這樣的話就能夠逐步的攻克這個(gè)東西，最后呢能夠達(dá)到根治，其實(shí)我覺得這是一個(gè)好的發(fā)展方向，最后的話肯定會(huì)對(duì)人的發(fā)展產(chǎn)生很積極的影響。

而且我感覺這些東西如果能夠運(yùn)用好的話，對(duì)人的影響也是非常大的，因?yàn)樗麄儚母旧蟻碚f是對(duì)人的一種積極的鼓勵(lì)和積極的影響。所以說他們這種影響是非常突出的，而且在大多數(shù)情況之下呢，可能就會(huì)對(duì)人產(chǎn)生非常大的影響，如何處理這種問題其實(shí)是一個(gè)非常重要的情況，特別是一個(gè)非常重要的課題，因?yàn)槊磕甓紩?huì)有人因?yàn)檫@種疾病而死亡，所以如何去處理它，就是擺在我們面前的一個(gè)很大的問題。

所以我覺得他們的這種嘗試是非常值得鼓勵(lì)的，至少在像這種疾病去嘗試的過程中呢，就會(huì)得到一些拒絕知識(shí)，而且這個(gè)知識(shí)可能是長(zhǎng)期的，可能是短期的，但是總體來說他們的這種情況對(duì)于我們整體的科技的進(jìn)步，對(duì)于整體學(xué)術(shù)事業(yè)的發(fā)展都是非常有幫助的，而且?guī)淼恼w的效果也非常明顯。

如果脫離了這一點(diǎn)的話，可能其他方面就會(huì)產(chǎn)生很大的問題，而且無論是哪一種方式都需要一個(gè)客觀的解釋和客觀的結(jié)論，如果要是脫離了這些客觀的解釋和渴望的階段的話，就會(huì)產(chǎn)生很大的問題，而且這個(gè)問題呢，也有可能是長(zhǎng)期的，也有可能是短期的，但是無論是哪一種方式都會(huì)限制我們的這個(gè)發(fā)展。

以上就是我對(duì)這個(gè)問題的回答，希望我的回答能夠?qū)Υ蠹矣兴鶐椭矚g的朋友可以在下方評(píng)論區(qū)點(diǎn)贊關(guān)注我將會(huì)和大家積極互動(dòng)，積極討論。

抗癌搏生技與生機(jī)

微軟召集科學(xué)家與工程師 試圖以電腦科學(xué)消滅癌癥乳癌、卵巢癌 真的會(huì)遺傳嗎?新世代免疫治療 喚醒體內(nèi)抗癌免疫力類固醇藥物可能降低標(biāo)靶藥物效能 面對(duì)全球高齡人口增加所帶動(dòng)的醫(yī)療需求，已成為制藥產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)期發(fā)展關(guān)注的重點(diǎn)，而癌癥好發(fā)于中老年人，更已成為全球人口的頭號(hào)殺手，因此「抗癌」成為制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)，抗癌除了能為癌癥病患搏得一線生機(jī)之外，更是發(fā)展生技制藥產(chǎn)業(yè)的試金石。

過去晚期癌癥病患只能承受著化療或放射線治療的折磨；如今越來越多的癌癥患者透過癌癥基因檢測(cè)和精準(zhǔn)醫(yī)療，實(shí)現(xiàn)了戰(zhàn)勝癌癥的奇跡！隨著科技的進(jìn)步與癌癥成因的了解，抗癌藥物也不斷推陳出新，癌癥治療有著重大的改變，透過選擇適當(dāng)?shù)牟』?，以更精確的且合理的用藥，患者的病情獲得到更好的控制，延長(zhǎng)了患者的生命，生活品質(zhì)上更有著明顯的改善。癌癥治療方式由原有的手術(shù)切除、放射線療法與化學(xué)治療，走向標(biāo)靶治療并邁向精準(zhǔn)醫(yī)療，更重要的是2011年時(shí)癌癥免疫治療-免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體藥物核準(zhǔn)上市，開啟了癌癥治療的新頁！

不同的癌癥治療方式雖各有優(yōu)缺(如表一)，其中精準(zhǔn)醫(yī)療與癌癥免疫治療為當(dāng)前抗癌藥物發(fā)展的大熱門，整體市場(chǎng)龐大。本篇文章將透過抗癌藥物發(fā)展現(xiàn)況的分析，說明位居臺(tái)灣生技制藥產(chǎn)業(yè)火車頭的財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開發(fā)中心(生技中心)，如何順應(yīng)產(chǎn)業(yè)潮流，引領(lǐng)臺(tái)灣產(chǎn)業(yè)「搏生技」。

表一、癌癥治療方式的比較

標(biāo)靶藥物為癌癥藥物開發(fā)的主流

標(biāo)靶藥物借由區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的不同，鎖定癌細(xì)胞上特定的分子標(biāo)靶，專一地針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)?攻擊，而?影響正常細(xì)胞，較傳統(tǒng)化??能精準(zhǔn)地?死癌細(xì)胞，因此療效佳且大幅減少副作用。

若以藥物作用機(jī)轉(zhuǎn)來區(qū)分，目前標(biāo)靶藥物大致上可分成三大類型：

抑制血管新生 (Anti-angiogenesis) 藥物。 俗稱為「餓死癌細(xì)胞」的標(biāo)靶治療，借由抑制腫瘤血管新生阻斷腫瘤吸收養(yǎng)分的能力。藥物標(biāo)靶主要為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。例如，用于結(jié)腸癌的藥物癌思停(Avastin) 和用于治療腎癌及可能用于治療肝癌的蕾莎瓦(Sorafenib)。 阻斷癌細(xì)胞訊息傳遞路徑的標(biāo)靶藥物。 藥物標(biāo)靶主要為引發(fā)癌癥的驅(qū)動(dòng)突變基因（driver mutation），透過抑制異?；罨蛑锘钚?，達(dá)到抗癌的療效。例如，治療非小細(xì)胞肺癌的艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)，以及治療慢性髓性白血病和胃腸道結(jié)締組織腫瘤的基利克(Gleevec) 等。 針對(duì)癌細(xì)胞表面特定或高表達(dá)量抗原的標(biāo)靶藥物。 透過單株抗體的標(biāo)記，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。例如，治療惡性淋巴瘤的莫須瘤(Rituxan)、乳癌的賀癌平(Herceptin)。若以藥物技術(shù)類型來區(qū)分，目前標(biāo)靶治療藥物可分成兩大類:

一、大分子藥物：

大分子藥物又稱為蛋白質(zhì)藥物，主要以單株抗體為發(fā)展主軸，借由抗體本身對(duì)于抗原的高專一性，阻礙細(xì)胞表面特定受體蛋白質(zhì)功能直接攻擊癌細(xì)胞，或是借由治療抗體標(biāo)記特定細(xì)胞表面蛋白，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞 (圖一)?？贵w藥物分子量大不具口服性，目前都以靜脈注射，但抗體藥物作用靶向明確，專一性高與安全性大，使得單株抗體一直是新藥研發(fā)的重點(diǎn)之一，目前已有多種藥物核準(zhǔn)上市(表二)。生技中心生物制藥研究所已建構(gòu)了完整的抗體研發(fā)能量，透過創(chuàng)新研發(fā)，正積極投入具新穎性單株抗體藥物的開發(fā)。

圖一、單株抗體標(biāo)靶藥物如何殺死癌細(xì)胞

表二、目前美國食品藥物管理局(FDA)已核準(zhǔn)的單株抗體標(biāo)靶藥物

由于部分抗體雖具有辨認(rèn)抗原的高專一性，但抗體本身藥效并不明顯；抑或是抗體藥物于使用過后出現(xiàn)了抗藥性，因此過去這些類型的單株抗體藥物在發(fā)展上往往受到壓抑；然而隨著抗體藥物復(fù)合體 (Antibody-Drug Conjugates，ADC)的出現(xiàn)(圖二)，利用抗體與抗原結(jié)合的高專一性，使得抗體轉(zhuǎn)變成藥物有效的導(dǎo)引載體，透過與高毒性之化療藥物鍵結(jié)，利用抗體的靶向性將毒藥帶到病灶處，一旦抗體與癌細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，會(huì)誘發(fā)吞噬反應(yīng)的產(chǎn)生，讓藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而消滅癌細(xì)胞。此類抗體藥物復(fù)合體可提升抗癌的精準(zhǔn)度、增加藥物療效并減少副作用，成為單株抗體的研發(fā)策略之一，目前已有兩個(gè)藥物通過美國食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)上市 (表三)。目前生技中心化學(xué)制藥研究所與生物制藥研究所，憑借著對(duì)于抗體藥物與小分子藥物的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)與了解，一同攜手合作投入抗體藥物復(fù)合體開發(fā)，目前已有令人振奮的研發(fā)成果，預(yù)期在不久之后將可研發(fā)出具新穎性的抗體藥物復(fù)合體。投入抗體藥物復(fù)合體開發(fā)，除可提升目前生技中心開發(fā)中抗體藥物的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值外，同時(shí)也厚植了臺(tái)灣新藥的研發(fā)實(shí)力。

圖二、抗體藥物復(fù)合體的基本架構(gòu)

表三、目前美國食品藥物管理局已核準(zhǔn)的抗體藥物復(fù)合體

二、小分子藥物

小分子藥物涵蓋化學(xué)合成物與天然萃取物。利用特異結(jié)構(gòu)之化學(xué)分子，影響酵素活性或破壞蛋白質(zhì)之間的鍵結(jié)，以破壞細(xì)胞中致癌相關(guān)因子的生物活性，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞成長(zhǎng)達(dá)到抗癌的療效。目前臨床上以阻斷致癌相關(guān)訊息傳遞路徑為主要標(biāo)靶，其中針對(duì)酪胺酸(Tyrosine)、絲胺酸及酥胺酸(serine/threonine)等激酶抑制劑(kinase inhibitor)為目前主要核準(zhǔn)上市的小分子藥物(表四)。小分子藥物雖然專一性較抗體藥物差，但小分子藥物分子量小，具有細(xì)胞膜通過性與口服性，且易量產(chǎn)，因此每年有許多的標(biāo)靶治療藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。目前生技中心化學(xué)制藥研究所已具備完整的化學(xué)藥物與天然物研發(fā)能量，透過差異化的藥物開發(fā)策略，目前已成功的開發(fā)出mTOR激酶抑制劑與專一RAF激酶抑制劑，并先后取得試驗(yàn)中新藥(Investigational New Drug, IND)核準(zhǔn)；其中專一RAF激酶抑制劑因臨床前藥物活性明顯的優(yōu)于已上市之類似藥物，具備國際競(jìng)爭(zhēng)力與產(chǎn)業(yè)價(jià)值因此榮獲臺(tái)灣生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)會(huì)「2016杰出生技產(chǎn)業(yè)獎(jiǎng)年度創(chuàng)新獎(jiǎng)」肯定。目前兩項(xiàng)研發(fā)成果皆已技術(shù)移轉(zhuǎn)予國內(nèi)產(chǎn)業(yè)，透過上下游的整合與專業(yè)分工，提升國內(nèi)生技制藥研發(fā)的能量，帶動(dòng)國內(nèi)生技產(chǎn)業(yè)發(fā)展。未來生技中心化學(xué)制藥研究所將借由創(chuàng)新與產(chǎn)學(xué)合作，積極投入首見新藥(First in class)的研發(fā)，引領(lǐng)臺(tái)灣生技產(chǎn)業(yè)搶占國際領(lǐng)先地位。

表四、目前美國食品藥物管理局已核準(zhǔn)的小分子激酶抑制劑

癌癥研究邁向「精準(zhǔn)醫(yī)療」

癌癥之間可依基因與表型不同而有所區(qū)分，因此在治療的方式上也會(huì)有所不同；然而癌細(xì)胞的快速增殖，使其子細(xì)胞出現(xiàn)分子生物學(xué)或基因方面的改變，造成癌細(xì)胞發(fā)生變異，產(chǎn)生所謂的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 (heterogeneity)，更使得同一種癌癥產(chǎn)生不同的子類型，導(dǎo)致癌癥的組成更為復(fù)雜，因此變得難以用單一療法治愈，所以發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療為必然的發(fā)展趨勢(shì)。

除此之外，標(biāo)靶藥物在研發(fā)過程，即針對(duì)細(xì)胞中特定的分子標(biāo)靶進(jìn)行開發(fā)，而且目標(biāo)靶的多已有眾多的學(xué)術(shù)報(bào)告佐證，因此精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，可減少臨床研發(fā)經(jīng)費(fèi)的投入(排除無效病患收案)并縮短藥物臨床研究的時(shí)程(提升藥物臨床應(yīng)答率)，提升新藥開發(fā)成功?。從病患角度來看，標(biāo)靶藥物必須適用于特定群體的病患，透過伴同式診斷(Companion diagnostics)經(jīng)由基因或分子檢測(cè)篩選出適合用藥的病患，避免無效醫(yī)療，可讓藥物?有效，安全性也大大增高。

目前精準(zhǔn)醫(yī)?的發(fā)展，可由病患分子生物學(xué)或基因上的差異，評(píng)估藥物反應(yīng)性、副作用以及藥物代謝上的個(gè)體差異，從而挑選出適當(dāng)?shù)牟』?，于適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，給予正確的藥物與劑量 (圖三)。

圖三、精準(zhǔn)醫(yī)療

然而精準(zhǔn)醫(yī)療的成熟必須歸功于2005 年美國國家衛(wèi)生研究院?jiǎn)?dòng)癌癥基因圖譜計(jì)畫（The Cancer Genome Atlas, TCGA），因?yàn)榛蚨ㄐ蚩萍嫉耐黄?，得以進(jìn)行多種癌細(xì)胞的基因定序，分享出20多種癌癥樣本的分子與臨床資料，以利癌癥治療與研究。而且美國總統(tǒng)歐巴馬繼2015 年宣布啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)畫 （Precision Medicine Initiative）后，在2016 年1 月的國情咨文中，歐巴馬總統(tǒng)又宣布了推動(dòng)治療和預(yù)防癌癥的重大政策──「癌癥登月計(jì)畫（Cancer Moonshot）」，并簽署在總統(tǒng)備忘錄中，宣示將成立專案計(jì)畫工作小組，由副總統(tǒng)拜登（Joe Biden）負(fù)責(zé)統(tǒng)籌，計(jì)畫內(nèi)容包含將募集10 億美元進(jìn)行癌癥預(yù)防、疫苗研發(fā)、早期篩檢、癌癥免疫療法、基因體學(xué)、組合療法（bination therapies）等項(xiàng)目，再加上大數(shù)據(jù)分析，展開全面性的抗癌行動(dòng)。目前在 *** 的政策支持下，生技中心將擴(kuò)大精準(zhǔn)醫(yī)療的投入，運(yùn)用臺(tái)灣完善的健保資料與良好的醫(yī)療系統(tǒng)，結(jié)合國內(nèi)產(chǎn)官學(xué)界的研發(fā)能量，共同發(fā)展癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療，推動(dòng)臺(tái)灣成為「亞太地區(qū)癌癥醫(yī)療重鎮(zhèn)」。

癌癥免疫療法開啟抗癌的新頁

癌癥免疫治療（Cancer immunotherapy），透過直接或者間接利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行有效治療的方法，包括藥物免疫治療與細(xì)胞免疫治療。目前，癌癥免疫治療最成功的領(lǐng)域及研究熱點(diǎn)主要集中在「免疫查核點(diǎn)抑制劑」，不同于傳統(tǒng)化療和靶向治療，原理是克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤，為一種全新的抗腫瘤治療理念。

所謂免疫查核點(diǎn)（Immune checkpoint），是指T細(xì)胞表面上抑制其激活并參與免疫反應(yīng)的訊息通路，主要的分子標(biāo)靶為CTLA-4抗原（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）、PD-1受體（Programmed cell death protein-1）與其相對(duì)應(yīng)之配體PD-L1（programmed cell death-ligand 1），正常情況下免疫查核點(diǎn)的功能是抑制T細(xì)胞的激活，為免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機(jī)制；然而許多腫瘤細(xì)胞會(huì)利用這些蛋白質(zhì)分子，讓免疫「剎車」一直持續(xù)，T細(xì)胞功能受到抑制，逃避了自身免疫系統(tǒng)的追擊，因此免疫查核點(diǎn)抑制劑的藥物 (Immune checkpoint inhibitor)可以松開剎車，使T細(xì)胞重新活化進(jìn)而消滅腫瘤。其中抗CTLA-4的單株抗體益伏(Yervoy)是最先被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)上市的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑藥物，于2011年時(shí)核準(zhǔn)應(yīng)用于晚期黑色素細(xì)胞癌的治療。2013年權(quán)威自然科學(xué)期刊Science更將癌癥免疫治療，選訂為年度具有突破性的科學(xué)進(jìn)展，后續(xù)隨著抗PD-1單株抗體藥物保疾伏(Opdivo)與吉舒達(dá)(Keytruda)陸續(xù)上市，正式引爆癌癥免疫治療的開發(fā)熱潮(表五)。目前抗PD-1單株抗體已被證實(shí)對(duì)多種癌癥皆有相當(dāng)?shù)寞熜В绶伟?、大腸癌、腎臟癌、黑色素細(xì)胞癌與霍杰金氏淋巴癌等。此外新聞報(bào)導(dǎo)美國前總統(tǒng)卡特罹患黑色素細(xì)胞癌合并腦部轉(zhuǎn)移，在接受Keytruda治療后，已經(jīng)看不到腦部有殘存癌細(xì)胞的證據(jù)，無疑是振奮人心的好消息。

表五、目前美國食品藥物管理局已核準(zhǔn)的免疫查核點(diǎn)抑制劑藥物

免疫查核點(diǎn)抑制劑跟傳統(tǒng)的化學(xué)治療或小分子標(biāo)靶藥物有著極大的不同，除了藥物抗癌機(jī)轉(zhuǎn)的差異之外，就是有效患者往往可以達(dá)到持久性的治療效果，即便經(jīng)過數(shù)年疾病仍然沒有惡化。這暗示著激活免疫系統(tǒng)具有根治癌細(xì)胞的機(jī)會(huì)!但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑于多數(shù)癌癥中，僅有兩成左右的癌末患者會(huì)有反應(yīng)，而且藥價(jià)昂貴，一年動(dòng)輒十幾萬美金，因此唯有開發(fā)出更精準(zhǔn)的診斷方法，才能解答出誰該用、用多久的問題。此外如何提升免疫查核點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)答率 (Response rate)，更是目前癌癥免疫治療開發(fā)的重點(diǎn)方向。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)合并療法(Combination therapy)，可加乘免疫查核點(diǎn)抑制劑的療效，目前FDA已批準(zhǔn)并用Yervoy與Opdivo于晚期黑色素細(xì)胞癌的治療。因此組合式癌癥免疫療法成為未來抗癌的主流(圖四)。

圖四、組合式癌癥免疫療法為未來抗癌的主流

不同于免疫查核點(diǎn)抑制T細(xì)胞的活性，腫瘤中獨(dú)特的「微環(huán)境」通常也不利于免疫細(xì)胞的活化，使得腫瘤內(nèi)部常處在偏向免疫抑制的狀態(tài)，因此可以讓癌細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊，學(xué)術(shù)上稱之為「腫瘤的免疫逃逸」。其關(guān)鍵因素就在于腫瘤增長(zhǎng)的過程中，腫瘤所分泌許多細(xì)胞激素， *** 血管新生并誘發(fā)單核細(xì)胞分化成促瘤狀態(tài)之腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(主要為M2型巨噬細(xì)胞-具免疫抑制能力)，構(gòu)筑成獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，因此造成腫瘤區(qū)域內(nèi)的免疫力下滑，使癌細(xì)胞避開自身免疫系統(tǒng)的攻擊(圖五)。因此重塑腫瘤微環(huán)境，將可改善微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)腫瘤區(qū)域內(nèi)的免疫力，屬于嶄新癌癥免疫藥物開發(fā)的方向。目前生技中心除了投入免疫查核點(diǎn)抑制劑藥物研發(fā)外，也針對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行一系列的藥物開發(fā)，其中鎖定聚落 *** 因子1受體 (colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1R)，進(jìn)行大小分子的藥物研究，因?yàn)槟[瘤會(huì)分泌聚落 *** 因子1 (colony stimulating factor 1, CSF-1)，誘使單核細(xì)胞分化成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，因此抑制CSF-1R可以減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的生成。目前生技中心化藥所已開發(fā)出高活性、高專一性與口服性之新穎小分子CSF-1R激酶抑制劑，具備十足國際競(jìng)爭(zhēng)力與開發(fā)價(jià)值。后續(xù)在 *** 與產(chǎn)業(yè)界的支持下，將盡速完成本開發(fā)藥物的IND申請(qǐng)，相關(guān)研發(fā)成果會(huì)依照國內(nèi)產(chǎn)業(yè)政策發(fā)展方向，以連結(jié)在地 (技轉(zhuǎn)國內(nèi)產(chǎn)業(yè)，落實(shí)根留臺(tái)灣)、連結(jié)國際 (國際合作，多國臨床)、連結(jié)未來 (合并免疫檢查點(diǎn)藥物，搶攻癌癥免疫治療的龐大商機(jī))的方式加以推動(dòng)。

圖五、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境

話題：免疫檢查點(diǎn)抑制劑, 標(biāo)靶藥物, 癌癥, 精準(zhǔn)醫(yī)療

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