天皰瘡一定要吃激素藥嗎

皮膚科要命的大概四組第一是急性過敏，過敏休克，比如青霉素一打就暈過去了。另外，我們結締組織病紅斑狼瘡第三要命的是皮膚惡性腫瘤。第四個要命的病就是大泡病。天皰瘡往往中青年得比較多，他首先是嘴爛，嘴爛以后三月到半年受身上爛，嚴重時候全身都爛，這是最嚴重的一種叫尋常型天皰瘡，所以我們嘴爛的話，不要以為輕易地說是我上火了，嘴爛了，天皰瘡嘴爛往往是上顎或者兩邊粘膜。它一個特點是一咬硬東西就容易出泡，還有一種叫落葉型天皰瘡，那個就是泡比較薄，太薄往往你見不到一個像一個完整的泡，渾身脫皮，有一種臭味道。這個兩個病嚴重的時候死亡率都很高的。另外皰病就是大皰型類天皰瘡，這個皰病的主要見于老年人，六十歲以上老年人，他的特點就在手腳身上起大皰，這個大皰有雞蛋那么大，有的是水汪汪的，有的是血泡。所以我們也常常告誡，假如見到老年人身上出泡了，我們第時間應該想到是大皰性類天皰瘡。
西醫(yī)治療天皰瘡現在最常用的還是糖皮質激素，我們俗稱的叫潑尼松，長期用口服激素會出現一些不良反應。有的病人平時吃的糖皮質激素以后這臉會變圓，這胳膊腿會變細。另外長期服用激素容易引起糖尿病、潰瘍病、高血壓，甚至容易發(fā)生感染，所以不良反應比較多。針對這些人有些病人，不愿意吃激素的患者，那么可以我們有免疫抑制。常用的免疫抑制性比如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。那么這個呢，要在有經驗的大夫指導下沒用。另外第三種辦法的就是現在所謂的生物制劑，針對一個抗體產生那個靶細胞，平常叫B細胞，來用一個藥叫利妥昔單抗，它只要能夠把產生抗體細胞全部消滅掉。一般來說，半個月打一次打兩次的費用大概要四萬到五萬塊錢，基本上還不能報銷，所以很多老百姓就就難以承受。那么我們現在更多的話的事，把第一種第二種結合起來，就是用一定量的激素，再加上一定免疫制劑，如果減少不良反應，提高治療效果。中醫(yī)治療通過清熱解毒、健脾利濕，來調理體內毒素和皮膚毒素，解除天皰瘡的復發(fā)根源。從脾入手全面調節(jié)臟器功能，平衡陰陽，益氣補陰，提高患者的機體免疫力，從而達到治愈恢復。

天皰瘡是一種累及皮膚及黏膜的嚴重的慢性自身免疫大皰性疾病。目前,糖皮質激素作為治療天皰瘡的首選藥物,在控制病情的同時也可能引起各種并發(fā)癥。為減輕激素治療的不良反應,常需與免疫抑制劑類藥物聯(lián)合運用或采用其他療法。因此,筆者就天皰瘡的免疫抑制劑療法作一綜述。

天皰瘡是一種自身免疫性大皰性黏膜皮膚病, 糖皮質激素是治療該病的一線藥物。自1950年用糖皮質激素治療天皰瘡后, 該病死亡率從75%降至10%以下[1]。本課題組既往對糖皮質激素治療天皰瘡進行了文獻綜述[2]。但是, 長期大劑量地使用糖皮質激素治療, 控制病情的同時也會引起相關的不良反應發(fā)生[3]。因此, 學者們試圖尋找一些藥物和方法在增加糖皮質激素有效性的同時, 減少其不良反應。免疫抑制劑是抑制機體免疫功能的藥物, 主要包括硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）、嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofeil, MMF）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）、環(huán)孢素（cyclosporine, CsA）、甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）、苯丁酸氮芥、咪唑立賓（mizoribine, MZB）、他克莫司等, 具有節(jié)制糖皮質激素用量, 從而減少糖皮質激素不良反應發(fā)生的作用。因此筆者就免疫抑制劑治療天皰瘡的研究進展進行綜述。
1 硫唑嘌呤
AZA本身沒有免疫抑制活性, 它是活性成分6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）的咪唑類衍生物[4, 5, 6, 7]。6-MP可在硫嘌呤甲基轉移酶（thiopu-rine methyl transferase, TPMT）和其他酶的催化下轉化為6-甲基巰基嘌呤（6-methyl mercaptopu-rine, 6-MMP）、6-巰基鳥嘌呤和6-MMP核糖核苷酸等, 而6-巰基鳥嘌呤和6-MMP核糖核苷酸可抑制DNA的合成[7]。此外, AZA還可可逆性地減少單核細胞和朗格漢斯細胞的數量, 同時還可促進輔助T細胞依賴性B細胞的反應和抑制性B細胞的功能[5]。
Weinshilboum等[8]研究顯示, 由于TPMT的基因多態(tài)性, 在298份血樣中, 約有11%人的TPMT具有較低的活性, 每300個人中就有1個無法測出TPMT的活性, 而TPMT可影響AZA的代謝。因此, 臨床醫(yī)生應根據TPMT的水平調節(jié)AZA的使用劑量[7]。歐洲皮膚病學論壇通過的天皰瘡診療指南[9]（以下簡稱歐洲指南）認為, AZA可作為一線輔助治療方案, 用于治療難治性天皰瘡或有糖皮質激素禁忌證者, 建議使用劑量為每日1~3 mg· kg-1, 在開始AZA治療前需檢查TPMT活性, 常規(guī)起始劑量50 mg· d-1, AZA的使用有維持療效、減少糖皮質激素用量的作用。日本的天皰瘡診療指南[10]（以下簡稱日本指南）認為, AZA與潑尼松龍或其他藥物聯(lián)用, 可作為二線治療方案, 推薦劑量為每天口服AZA 2~4 mg· kg-1, 通常100~150 mg· d-1（推薦強度：B）。Chams-Davatchi等[11]的Ⅰ 期臨床隨機對照開放性試驗結果顯示, 潑尼松龍聯(lián)合細胞毒性藥物治療天皰瘡, 可增強潑尼松龍的有效性, 最能有效減少激素用量的細胞毒性藥物是AZA, 其次是CTX靜脈滴注治療、MMF。但隨后Esmaili等[12]進行了尋常型天皰瘡治療的Ⅱ 期臨床隨機對照試驗研究, 隨訪了Ⅰ 期試驗中納入研究的87名天皰瘡患者, 發(fā)現口服潑尼松龍聯(lián)合其他輔助性藥物治療與單獨口服潑尼松龍治療相比, 復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義, 因此這些輔助性藥物的遠期療效仍有待闡明。Chams-Davatchi等[13]的另一項隨機對照雙盲試驗表明, AZA的使用可以長期減少潑尼松龍的劑量。此外, 1項長期的前瞻性研究[14]顯示, 激素聯(lián)合AZA用于治療天皰瘡具有高有效性和安全性, 大多數患者可達到長期緩解, 甚至部分患者可痊愈。
使用AZA治療的不良反應包括骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、高血壓、肝臟毒性、急性胰腺炎, 還可增加疣、單純皰疹、帶狀皰疹等的易感性[7, 15]。AZA引起不良反應的應對措施如下[7]：1）AZA治療前應檢查TPMP活性并監(jiān)測全血計數, 如果淋巴細胞計數低于0.5× 109· L-1則建議減量, 如果發(fā)生骨髓抑制應立即撤藥, 血小板計數低于50× 109· L-1以及中性粒細胞計數低于1.0× 109· L-1應該與血液科醫(yī)生會診; 2）應定期檢測肝功能以避免AZA引起肝損傷, 一旦發(fā)生應減少AZA劑量或撤藥; 3）低劑量AZA開始治療, 且AZA與食物同服或進食后不久再服AZA可減輕胃腸道不適, 必要時則需減少AZA劑量或立即撤藥。
2 嗎替麥考酚酯
MMF是霉酚酸（mycophnolicacid, MPA）的嗎啉乙酯類衍生物, 在酯酶作用下水解后生成活性成分霉酚酸[16]。MPA可以高效、非競爭性、可逆性、選擇性地抑制次黃嘌呤單核苷磷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPD- H）[17]。IMPDH可通過輔酶Ⅰ 依賴途徑氧化次黃嘌呤-5’ -單核苷酸為黃嘌呤-5’ -單核苷酸, 是三磷酸鳥苷從頭合成途徑中的關鍵酶[16]。IMPDH有2種亞型, 即Ⅰ 型和Ⅱ 型, Ⅰ 型在正常細胞中是最主要的形式, 包括未活化的淋巴細胞, Ⅱ 型的表達在活化的淋巴細胞中選擇性上調, Ⅱ 型對MPA的敏感性是Ⅰ 型的5倍[16]。因此, 雖然MMF與AZA同樣抑制DNA的合成, 但與AZA相比, MMF可選擇性地作用于活化的淋巴細胞。
目前, MPA在市場上有2種劑型, MMF和霉酚酸鈉腸溶片（enteric-coated mycophenolate so-dium, EC-MPS）[17]。歐洲指南[9]認為, MMF可作為一線輔助治療方案, 用于治療難治性天皰瘡或有糖皮質激素禁忌證者, 推薦劑量為MMF 2 g· d-1或MPA 1 440 mg· d-1, 為了增強胃腸耐受性, 初期每周1粒（500 mg）, 然后逐漸增加劑量, 直到最終2 g· d-1或1 440 mg· d-1。日本指南[10]認為, MMF與潑尼松龍或其他藥物聯(lián)用可作為二線治療方案, 即口服MMF每天35~45 mg· kg-1, 通常2~3 g· d-1（推薦強度：C1）。Beissert等[18]比較了甲基潑尼松龍聯(lián)合AZA與甲基潑尼松龍聯(lián)合MMF治療天皰瘡的效果, 結果發(fā)現, MMF與AZA用于治療尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡具有相同的有效性、安全性和相同的減少激素用量的作用。在Beissert等[19]的另一項隨機對照試驗中, 他們將輕到中度的尋常型天皰瘡患者隨機分為2組, 試驗組口服MMF和糖皮質激素治療, 對照組口服安慰劑和糖皮質激素治療, 結果發(fā)現, 試驗組緩解速度更快并且更持久, 與對照組相比試驗組的緩解時間長達3或6個月, MMF具有很好的耐受性。盡管MMF治療在主要終點指標方面沒有表現出優(yōu)勢, 包括減少糖皮質激素用量、抗體滴度、生活質量、安全性等, 但在次要終點指標方面表現出其有效性, 包括開始緩解的時間和緩解持續(xù)的時間, 因此對于輕到中度尋常型天皰瘡患者MMF也許有效。Ioannides等[20]的隨機對照試驗顯示, 單獨口服甲基潑尼松龍（等量于潑尼松每日1 mg· kg-1）與甲基潑尼松龍聯(lián)合MMF（每次1.5 g, 每日2次）治療天皰瘡的效果差異無統(tǒng)計學意義, 因此可以認為MMF沒有減少激素用量的作用。
MMF治療引起的嚴重的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、感染、白細胞減少、貧血, 靜脈滴注MMF可引起血栓性靜脈炎和血栓形成, 罕見的不良反應有食管炎、胃炎、胃腸道出血或侵襲性巨細胞病毒感染[4]。
3 環(huán)磷酰胺
CTX是一種烷化劑, 具有抗腫瘤性和免疫抑制活性[4]。CTX在肝臟中轉化為活性代謝產物醛磷酰胺和磷酰胺氮芥, 磷酰胺氮芥可使DNA烷基化, 從而使DNA與DNA以及DNA與蛋白質交聯(lián), 抑制DNA復制及引發(fā)細胞死亡[4, 21]。
歐洲指南[9]認為, CTX可作為二線輔助治療方案, 用于治療難治性天皰瘡或有糖皮質激素禁忌證者, 即靜脈滴注500 mg· d-1（100 mg地塞米松用500 mL的5%的右旋糖稀釋后靜脈滴注, 緩慢靜脈滴注1~2 h, 連續(xù)3 d, 并只在第1天靜脈滴注CTX, 12歲以下的兒童劑量減半; 間隔4周后重復治療, 在間隔期口服CTX 50 mg· d-1）或每天口服2 mg· kg-1（未指出療程）可減少糖皮質激素用量。而日本指南[10]認為, CTX與潑尼松龍或其他藥物聯(lián)用可作為二線治療方案, 即每天口服3 mg· kg-1, 通常50~100 g· d-1（推薦強度：C1）。但其療效尚有爭議。Sharma和Khandpur[22]的隨機對照試驗顯示, CTX靜脈滴注并口服潑尼松龍治療與單獨口服潑尼松龍相比, 前者達到緩解的時間更短, 治療過程中和治療結束后的復發(fā)率和糖皮質激素的累積用量更少, 且CTX靜脈滴注具有良好的安全性。在Rose等[23]的多中心隨機對照試驗中, M/A組采用甲基潑尼松龍（每日2 mg· kg-1）聯(lián)合AZA（每日2.0~2.5 mg· kg-1）口服治療, D/C組采用地塞米松（100 mg, 連續(xù)3 d）聯(lián)合CTX（500 mg, 第1天）靜脈滴注治療, 間隔2~4周1次, 在靜脈滴注治療間隔期口服CTX（50 mg· d-1）, 連續(xù)6個月, 結果顯示, M/A組與D/C組相比更易復發(fā), 且不良反應更常見, 但這些差異無統(tǒng)計學意義。雖然D/C組的治療效果進展明顯, 但其療效仍有待確證, 然而就主要療效而言, D/C組與M/A組相比可能具有更好的耐受性且復發(fā)率更低。Sethy等[24]將患者隨機分為2組, A組采用地塞米松（100 mg, 連續(xù)3 d）和CTX（500 mg, 3天中的任意1天）靜脈滴注, 間隔4周1次, 并每天口服CTX（50 mg· d-1）, B組每隔4周靜脈滴注CTX（每天15 mg· kg-1）并口服潑尼松龍（每天1.5 mg· kg-1）治療, 結果顯示, 與A組相比, B組皮膚病損愈合更快, 該項差異具有統(tǒng)計學意義, 但其他指標的測量值無統(tǒng)計學意義（包括黏膜病損開始緩解的時間、皮膚病損上皮再生的時間、黏膜病損上皮再生的時間、緩解的人數、緩解的時間、治療期間以及結束治療后復發(fā)人數）。所以, B組可獲得早期緩解, 但激素引起的不良反應亦更常見。
CTX作為一種烷化劑本身具有致癌性, 其不良反應包括化療引起的惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、出血性膀胱炎、皮膚/指（趾）甲變黑、脫發(fā)、毛發(fā)結構和顏色改變以及嗜睡[4], CTX還可抑制骨髓造血, 引起白細胞減少癥、貧血和血小板減少癥, 還可引起出血性膀胱炎和膀胱移行細胞癌[4, 5, 25]。因此, 靜脈滴注CTX必須要有充足的液體攝入, 并口服或靜脈滴注美司鈉（巰乙基磺酸鈉）以預防膀胱毒性[4, 5]。CTX還可引起閉經、精子缺乏、不孕癥等, 這些都與劑量有關, 且不可逆轉, 累積劑量達6 g即可引起[4, 5, 26]。因此, 出現了以下幾種方案以減少CTX的累積劑量[5, 26]：1）每個月靜脈滴注CTX 1次; 2）每個月靜脈滴注CTX的同時每天口服低劑量的CTX; 3）一次性劑量的免疫清除治療。
4 環(huán)孢素
CsA可選擇性地與免疫活性淋巴細胞, 特別是T細胞細胞質內的蛋白質— — 親環(huán)素結合形成CsA-親環(huán)素復合物, 該復合物可抑制鈣調磷酸酶的活性, 從而抑制鈣調磷酸酶激活白細胞介素-2的轉錄[4]。它也能抑制淋巴因子的產生和白細胞介素的釋放, 因此可降低效應T細胞的功能[4, 27]。
日本指南[10]認為, CsA與潑尼松龍或者其他藥物聯(lián)用可以作為二線治療方案, 即口服CsA每日3~5 mg· kg-1（推薦強度：C1）。少數個案及研究顯示, CsA輔助治療天皰瘡可減少激素用量。Lapidoth等[28]的研究顯示, 口服潑尼松（60~80 mg· d-1）和CsA（每日5 mg· kg-1）治療天皰瘡比單獨口服潑尼松（120 mg· d-1）治療更為有效, 且累積的潑尼松用量更少。Mobini等[29]研究表明, 單獨使用CsA治療天皰瘡也許是獲得長期療效的一個方法。但是, 1項隨機對照試驗[30]顯示, 口服潑尼松（每日1 mg· kg-1）和CsA（每日5 mg· kg-1）治療天皰瘡與單獨口服潑尼松（起始劑量1 mg· kg-1）治療相比結果沒有統(tǒng)計學差異, 且聯(lián)合治療引起的并發(fā)癥更常見?？傊? 目前沒有足夠的數據支持CsA用于治療天皰瘡。
CsA治療引起的不良反應主要有：腎功能紊亂、高血壓、手顫、多毛癥和牙齦增生[4]。
5 甲氨蝶呤
MTX是一種二氫葉酸還原酶抑制劑, 可抑制嘌呤和嘧啶的合成并使T細胞增殖減少[31]。
歐洲指南[9]認為, MTX可作為二線輔助治療方案用于治療難治性天皰瘡或有免疫抑制劑禁忌證者, 即每周口服MTX 10~20 mg, 并每天口服補充葉酸5~15 mg。日本指南[10]認為, MTX與潑尼松龍或其他藥物聯(lián)用可作為二線治療方案, 即每周口服MTX 2.5~7.5 mg, 最大劑量為每周12 mg（推薦強度：C1）。目前尚無關于MTX用于治療天皰瘡的隨機對照試驗, 少數非隨機對照研究表明, MTX用于天皰瘡的治療時可以減少激素用量。目前僅有回顧分析[32, 33]顯示, MTX可能對有糖皮質激素依賴或有嚴重并發(fā)癥發(fā)生的尋常型天皰瘡患者有效。
MTX引起的主要不良反應有骨髓抑制、肝臟毒性和肺炎[34]。葉酸和亞葉酸也許可以預防MTX治療的并發(fā)癥。亞葉酸和MTX在胃腸道吸收和細胞攝取時競爭相同的運載體, 大劑量的亞葉酸可能會反轉MTX的抗炎效應, 從而導致患者對MTX的攝取減少, 所以建議患者跳過MTX治療期服用亞葉酸[35]。
6 苯丁酸氮芥
苯丁酸氮芥與CTX相似, 是一種氮芥型烷化劑, 通過使核酸烷基化來抑制DNA合成, 但與CTX相比, 其對膀胱無不良反應[36]。
Harman等[34]認為, 當不能使用其他藥物時可考慮使用苯丁酸氮芥, 但其支持證據有限（推薦強度C; 證據質量Ⅳ ）。Shah等[36]回顧分析了9位糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療無效的天皰瘡患者口服苯丁酸氮芥的治療效果, 每位患者口服苯丁酸氮芥的起始劑量為4 mg· d-1, 根據病情可以適當增加劑量, 當治療血液惡性腫瘤時, 最好低于10 mg· d-1。其中5位患者有改善或緩解, 且激素用量減少。因此認為苯丁酸氮芥可作為天皰瘡的輔助治療, 但目前缺乏隨機對照試驗研究支持其用于治療天皰瘡。
苯丁酸氮芥治療引起的主要不良反應是骨髓抑制[34, 36], 需定期行血液檢查。
7 咪唑立賓
MZB是咪唑核苷類抗代謝藥, MZB可以競爭性抑制肌苷和鳥嘌呤從頭合成途徑的關鍵酶— — 單磷酸合成酶, 通過消耗鳥嘌呤核苷酸抑制T細胞活性, 其藥理作用與AZA、MMF相似[37, 38]。
日本指南[10]認為, MZB與潑尼松龍或其他藥物聯(lián)用可作為二線治療方案, 即每天口服MZB 1~3 mg· kg-1, 通常1~3次· d-1（推薦強度：C2）。有個案報道[37]MZB（150 mg· d-1）聯(lián)合低劑量的潑尼松龍（15 mg· d-1）治療D-青霉胺引起的天皰瘡后, 抗橋粒芯糖蛋白1抗體的水平降低, 潑尼松龍的用量減少, 且病情好轉沒有復發(fā)和嚴重的不良反應發(fā)生。目前仍缺乏相關的隨機對照試驗支持MZB用于天皰瘡的治療。
MZB可能會引起骨髓抑制[38], 因此有必要定期行血液檢查。
8 他克莫司
他克莫司是從鏈霉菌屬株的發(fā)酵液中提取出來的大環(huán)內酯類化合物, 可抑制鈣調磷酸酶的活性, 從而降低促炎細胞因子的表達, 如白細胞介素-2和γ -干擾素, 降低淋巴細胞的活性, 抑制B細胞的功能, 與CsA的作用機制相似[39, 40]。
雖然有研究[41]表明, 他克莫司用于天皰瘡的局部治療效果較好, 但目前關于口服他克莫司治療天皰瘡的研究較少。Bü sing等[40]報道了2例難治性天皰瘡患者, 他們分別口服他克莫司8 mg· d-1（0.11 mg· kg-1）、10 mg· d-1（0.16 mg· kg-1）治療后都有一定程度的緩解。Dastgheib等[39]在6個月的隨機對照試驗中發(fā)現, 口服潑尼松龍和他克莫司與口服潑尼松龍和AZA治療天皰瘡相比, 前者發(fā)生的嚴重不良反應較少。
他克莫司引起的不良反應主要有腎功能損傷和高血壓[][39, 40], 因此有必要定期檢測患者血壓和腎功能。
9 小結
根據目前的日本指南及歐洲指南, 治療天皰瘡的免疫抑制劑推薦強度均無A級, 有隨機對照試驗研究支持可用于治療天皰瘡的免疫抑制劑有AZA、MMF、CTX。AZA價格不貴, 常見骨髓抑制等不良反應; MMF比AZA更具選擇性且有較好的耐受性, 可引起的不良反應也較其他免疫抑制劑輕, 但價格較貴; CTX價格不貴, 但可增加患出血性膀胱炎、膀胱癌的風險; CTX靜脈滴注治療的給藥方式不夠便捷。CsA口服治療方便, 但高血壓等不良反應常見且價格較貴; MTX價格不貴, 但起效較慢; 苯丁酸氮芥價格不貴, 但目前用于治療天皰瘡的研究較少, 缺乏隨機對試驗研究的證據支持; MZB口服治療方便、價格便宜、不良反應相對其他免疫抑制劑較輕, 但缺乏用于天皰瘡治療的隨機對照試驗研究的證據; 他克莫司價格較貴, 目前支持其用于天皰瘡的全身治療的隨機對照試驗較少。

天皰瘡的治療原則主要取決于患者的皮損范圍及嚴重程度：
1、對輕度的瘢痕性類天皰瘡，原則上早期采取溫和的治療手段，即盡量不使用大劑量的激素類藥物；
2、對于已經出現了眼部損害或口腔較嚴重損害，甚至已經引起了食管的損害的情況，要采取非常積極的手段，可以口服激素控制病情，也可以同時聯(lián)用免疫制劑來控制病情，同時加強局部治療。一定要控制病變，避免其進一步發(fā)展，形成廣泛的瘢痕化。