復(fù)方丹參滴丸是老百姓放心的安全藥

近日，筆者看到一些采訪某院士的媒體報(bào)道中，質(zhì)疑國(guó)內(nèi)著名現(xiàn)代中藥企業(yè)天士力產(chǎn)品的安全性，甚至稱(chēng)復(fù)方丹參滴丸具有嚴(yán)重毒副作用。一石激起千層浪，撲朔迷離中各種議論紛至沓來(lái)，事實(shí)真相究竟如何？什么才能叫做老百姓放心的安全藥？為此我們走訪了相關(guān)部門(mén)和人員，以求揭開(kāi)謎團(tuán)。

（一）國(guó)家相關(guān)職能部門(mén)的聲音

據(jù)北京晨報(bào)記者王海亮2月6日采訪報(bào)道：“國(guó)家食品藥監(jiān)局新聞發(fā)言人顏江瑛稱(chēng)，國(guó)家藥監(jiān)局會(huì)對(duì)上市藥品進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，作出安全性評(píng)價(jià)，保障用藥安全，但是不會(huì)針對(duì)所有上市藥品進(jìn)行監(jiān)測(cè)。從2001年至今，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共公布了19期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，其中未涉及天士力的復(fù)方丹參滴丸。復(fù)方丹參滴丸是用于治療冠心病的常用中成藥，已上市十多年，是天津天士力集團(tuán)拳頭產(chǎn)品之一，年銷(xiāo)售額超過(guò)12億元?！?

（二）何謂藥品的安全保障

某院士聲稱(chēng)：復(fù)方丹參滴丸未做過(guò)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過(guò)記者實(shí)際情況的了解，天士力為了確保復(fù)方丹參滴丸的安全可靠，十四年來(lái)長(zhǎng)期致力于藥品安全性毒性研究，嚴(yán)格按照國(guó)家藥品研究管理規(guī)范，對(duì)復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行了系統(tǒng)的急毒、長(zhǎng)毒、致癌等毒理學(xué)研究，表明復(fù)方丹參滴丸臨床應(yīng)用是安全的。

1.急性毒性實(shí)驗(yàn)：天津藥物研究院(1992年)

小鼠口服本藥相當(dāng)于人臨床最大用量的700倍，皮下注射為人臨床最大用量的350倍，無(wú)一死亡。

2．3個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn): 天津藥物研究院（2002年12月-2003年5月）

在實(shí)驗(yàn)所選用的1g生藥/kg、2g生藥/kg 、4g生藥/kg劑量范圍下，對(duì)動(dòng)物的一般狀態(tài)、血液系統(tǒng)、肝腎功能及器官組織未見(jiàn)明顯的毒副作用。該研究結(jié)果經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)，獲得增加劑量的臨床批件，批準(zhǔn)該品種進(jìn)行臨床研究的劑量為現(xiàn)劑量的3倍，即每次30粒，每日3次。

3. 6個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)：天津藥物研究院（2007年1月-2008年2月）

大鼠灌胃給予復(fù)方丹參滴丸三個(gè)劑量（1g、2g、4g生藥/kg）每周6次，連續(xù)給藥6個(gè)月，停藥恢復(fù)1個(gè)月。結(jié)果顯示，三個(gè)劑量組動(dòng)物在給藥期和恢復(fù)期都沒(méi)有出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，動(dòng)物耗食量和體重增長(zhǎng)正常，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的變化。

4. 冰片安全性毒性研究：天津中醫(yī)藥大學(xué)(2000年)

系統(tǒng)的急毒、長(zhǎng)毒（6個(gè)月）、生殖毒性試驗(yàn)、致突變性試驗(yàn)等毒理學(xué)研究，結(jié)果表明現(xiàn)用復(fù)方丹參滴丸臨床劑量是安全的：

①大鼠連續(xù)灌胃給藥3個(gè)月、6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)安全劑量，相當(dāng)于復(fù)方丹參滴丸冰片劑量的400倍。

②以相當(dāng)于復(fù)方丹參滴丸冰片劑量的1500倍，進(jìn)行一般生殖毒性試驗(yàn)，與對(duì)照組比較受孕率、吸收胎及死胎數(shù)、活胎數(shù)均無(wú)顯著性差異。

③以相當(dāng)于復(fù)方丹參滴丸冰片劑量的2180倍，進(jìn)行致畸試驗(yàn)，與對(duì)照組比較吸收胎及死胎數(shù)、仔鼠外觀、內(nèi)臟和骨骼畸形率等均無(wú)差異。

④以相當(dāng)于復(fù)方丹參滴丸冰片劑量的1500倍，進(jìn)行圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)，與對(duì)照組比較小鼠無(wú)圍產(chǎn)期毒性。

⑤以相當(dāng)于復(fù)方丹參滴丸冰片劑量的2980倍，進(jìn)行小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)，與陰性對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。

5．“復(fù)方丹參滴丸對(duì)大鼠肝P450酶系的誘導(dǎo)作用及其助致癌作用研究”: 國(guó)家北京新藥安全評(píng)價(jià)研究中心（2001年3月-2001年9月）

復(fù)方丹參滴丸無(wú)遺傳毒性，對(duì)2-AAF間接致癌物的代謝活化無(wú)促進(jìn)作用, 無(wú) “潛在致癌作用”。

6.復(fù)方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛Meta分析

廣東省中醫(yī)院 張敏州，王磊，陳伯鈞，聶廣寧

中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志 2004年6月第2卷第6期

1991-2003年，22篇文獻(xiàn)，2613例病人，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中治療例數(shù)1178例，l5篇RCFs對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和具體說(shuō)明，其結(jié)論為復(fù)方丹參滴丸在臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)輕微，少數(shù)病例(累計(jì)5例，0.4%)有輕微胃腸道反應(yīng)，無(wú)需治療，均可耐受。

7.復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛Meta分析

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心

江思艷，童九翠，孫瑞元，謝海棠 實(shí)用藥物與臨床 2007年第10卷第6期

2002-2007年，34篇文獻(xiàn)，3517例病人，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中治療例數(shù)1915例，34篇文獻(xiàn)中只有17篇對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和具體說(shuō)明，復(fù)方丹參滴丸組只有幾例輕微胃腸道反應(yīng)，無(wú)需治療，與對(duì)照組相比復(fù)方丹參滴丸在臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)輕微，均可耐受。

以上只列舉了部分研究報(bào)告的簡(jiǎn)要結(jié)論，詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)《丹參大全》各分冊(cè)。

（三）嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)不同說(shuō)法與原始材料的比較

某院士接受記者采訪時(shí)，聲稱(chēng)復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)高達(dá)3.1%，為了弄清事實(shí)真相，記者追蹤了某院士的系列訪談，發(fā)現(xiàn)該院士講話(huà)內(nèi)容前后不一?，F(xiàn)將該院士最新一次談話(huà)內(nèi)容與原始資料對(duì)比，請(qǐng)大家分析，自然一目了然。

2月5日,該院士接受中國(guó)廣播網(wǎng)記者采訪時(shí)確認(rèn)，2008上半年，他從事一項(xiàng)研究課題中涉及天士力集團(tuán)的產(chǎn)品——復(fù)方丹參滴丸。不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)3.1%，一年大概有100萬(wàn)人用藥，那么一年就要有三萬(wàn)多人有不良反應(yīng)，就毒副作用，這個(gè)發(fā)生率就太高了，這個(gè)數(shù)據(jù)是根據(jù)他的數(shù)據(jù)得出來(lái)的，但實(shí)際上比這還高，因?yàn)樗行┞┰\漏報(bào)的，另外呢就是從那個(gè)癥狀上來(lái)看呢又比較嚴(yán)重，主要就是那個(gè)胃不舒服，胃腸道的癥狀明顯，另外呢有休克的，有昏迷的，有尿血的還有皮下出血的，所以這些呢都比較嚴(yán)重?，F(xiàn)在的問(wèn)題是，一個(gè)長(zhǎng)期用的藥，一吃吃?xún)赡?、三年，至少你要做一個(gè)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，這樣我就知道長(zhǎng)期吃了以后對(duì)于五臟六腑會(huì)引起什么毒性，他沒(méi)做。

2月6日，該院士又接受財(cái)富天下《財(cái)富新譚》節(jié)目采訪時(shí)，當(dāng)被記者問(wèn)到他聲稱(chēng)復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)率為3.1%，是否真的有這么大的不良反應(yīng)率時(shí)，該院士回答：“恐怕比這更大些，因?yàn)檫@個(gè)數(shù)據(jù)呢是采自他們的數(shù)據(jù)，他們的數(shù)據(jù)可能搜集得不完整。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)發(fā)生率是從臨床上得來(lái)的，好多臨床比如有100個(gè)病人吃這個(gè)藥有多少不良反應(yīng)，如果有5個(gè)就是5%，是這么算出來(lái)的。那么這些臨床的研究報(bào)告呢都是天士力他們自己那本書(shū)上自己收集的，數(shù)據(jù)也是他們算出來(lái)的，所以這個(gè)數(shù)據(jù)恐怕是低估了，真正的情況恐怕比這個(gè)更重一些。但是這不是我做的，我不是臨床大夫，我只能根據(jù)那些文獻(xiàn)上的數(shù)據(jù)，把它采下來(lái)，這個(gè)如果你們感興趣，我可以把這些材料給你們傳過(guò)去，你們可以看一下就知道了”。

記者追溯到原始資料，人民衛(wèi)生出版社正式出版的《丹參大全.臨床分冊(cè)》第255頁(yè)內(nèi)容，此文是臨床研究學(xué)術(shù)報(bào)告，原文如下：

復(fù)方丹參滴丸毒理學(xué)研究及近十四年近千家醫(yī)院數(shù)百萬(wàn)人次臨床運(yùn)用情況來(lái)看，復(fù)方丹參滴丸無(wú)毒性，副作用也極少見(jiàn)，從我們收集的多篇有關(guān)復(fù)方丹參滴丸臨床運(yùn)用報(bào)告中，僅一篇是專(zhuān)題報(bào)道非常罕見(jiàn)的復(fù)方丹參滴丸引起高血壓的一例，目前尚無(wú)其他報(bào)告有特殊副作用。我們根據(jù)所有能收集到的文獻(xiàn)，對(duì)其副作用作一總結(jié)（表15-1）有明確記載報(bào)道副作用66篇，總病例數(shù)5169例。有副作用產(chǎn)生的病例共161例，占3.11%。

復(fù)方丹參滴丸的主要臨床副作用是服用后頭暈頭脹或頭痛，伴臉潮紅，常見(jiàn)一過(guò)性（1.93%）。曾有一例報(bào)道需要減量5粒/次，癥狀消失，其余都不需要對(duì)癥處理。隨著服用時(shí)間延長(zhǎng)，其癥狀自然消退，不需特別處置。胃腸道反應(yīng)是復(fù)方丹參滴丸第二個(gè)臨床常見(jiàn)反應(yīng)占（1.14%）。59例胃腸反應(yīng)病人中有12例原患有慢性胃炎，分別在服藥后10天或不等的期間出現(xiàn)胃腸不適癥狀。處理方法為“改為飯后服用，服用健胃藥（或西咪替丁等）”，作者們都認(rèn)為不需停藥，病人能逐漸適應(yīng)。

復(fù)方丹參滴丸給小鼠灌胃相當(dāng)于700倍成人用量，皮下注射350倍成人用量，觀察一周無(wú)一動(dòng)物死亡。小鼠口服復(fù)方丹參滴丸 LD50大于16.8g/kg，皮下注射LD50大于8.4g/kg，證明該藥毒性極微。從近6年國(guó)內(nèi)大規(guī)模臨床運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸的實(shí)踐證明，該藥是安全性藥物。

王玉梅等（2003）報(bào)道復(fù)方丹參滴丸引起過(guò)敏反應(yīng)1例。鐘憶周等（2006）報(bào)道復(fù)方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例；鄭析湖等（2005）報(bào)道復(fù)方丹參滴丸致暈厥2例；楊國(guó)民等（2003）報(bào)道復(fù)方丹參滴丸致血尿1例；麻德福等（2002）報(bào)道復(fù)方丹參滴丸、異山梨酯、氨酰心安聯(lián)合應(yīng)用致休克1例。

該原文只是對(duì)多年來(lái)有不良反應(yīng)的論文進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，即在發(fā)表的有明確記載報(bào)道副作用的66篇文章中，總病例數(shù)一共5169例，發(fā)生副作用的有161例，占3.11%，其中98.76%都是輕微不良反應(yīng)（即上表所示頭暈頭脹臉潮紅、胃腸道反應(yīng)等） 。

復(fù)方丹參滴丸自上市以來(lái)，先后完成一千多個(gè)臨床試驗(yàn)（已發(fā)表），入選患者50000多人，上述不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是針對(duì)有不良反應(yīng)的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，如果從全部研究病例來(lái)比較，其不良反應(yīng)發(fā)生應(yīng)該遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于3.11%，如果從全部使用人群來(lái)分析那就更低了。

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