宮頸癌疫苗何時(shí)惠及中國(guó)女性

增長(zhǎng)

.hzh {display: none; }研究分析發(fā)現(xiàn)，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國(guó)免疫接種已延期七年，若不施加篩查等其他有效干預(yù)措施，可能造成未來(lái)38萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開(kāi)展hpv疫苗免疫接種，可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌，3萬(wàn)人死于宮頸癌，還會(huì)使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進(jìn)而罹患相關(guān)疾病。

錯(cuò)失

hpv有一百多種類(lèi)型，但超七成宮頸癌與16型和18型hpv病毒感染有關(guān)，中國(guó)女性hpv16型和hpv18型的感染率為84.5%，理論上說(shuō)，疫苗對(duì)其將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭還不能在中國(guó)上市，意味著整整一個(gè)年代的女性將失去免疫預(yù)防的機(jī)會(huì)。

滯緩

上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié)，最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)上，不管外企還是國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)，目前都達(dá)不到要求。創(chuàng)新藥物在中國(guó)上市一般需6~8年，食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足，負(fù)責(zé)藥品審評(píng)的技術(shù)人員在120人左右，而歐美則在3000人以上。加之評(píng)審費(fèi)用低，許多企業(yè)重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致大量藥品堵在申報(bào)路上。

宮頸癌疫苗缺席中國(guó)7年，若不施加篩查等有效干預(yù)措施，會(huì)讓38萬(wàn)女性錯(cuò)失保護(hù)機(jī)會(huì)，在未來(lái)成為宮頸癌患者。

這是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所喬友林教授及其研究團(tuán)隊(duì)2013年發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志《vaccine》上的研究結(jié)果。

作為世界上第一個(gè)腫瘤疫苗，由默沙東研發(fā)的宮頸癌疫苗從2006年問(wèn)世上市至今已有8年。但時(shí)至今日，依然沒(méi)有在中國(guó)獲批。再過(guò)兩年，世界將迎來(lái)宮頸癌疫苗上市十年，全球進(jìn)入評(píng)價(jià)疫苗健康效益的“后疫苗時(shí)期”。面對(duì)國(guó)內(nèi)宮頸癌高發(fā)的現(xiàn)狀，疫苗若再不能及時(shí)落地，恐怕會(huì)使中國(guó)整整一個(gè)年代的女性錯(cuò)失被保護(hù)的機(jī)會(huì)。

每延遲一年，可能將使5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌

每年約15萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，近8萬(wàn)婦女因此死去，這是《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》中披露的數(shù)據(jù)，也是中國(guó)女性目前面臨的現(xiàn)狀?！拔覀冡t(yī)院一年診治的宮頸癌患者近一千例，幾乎相當(dāng)于澳大利亞全國(guó)一年的新病例?！敝猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科主任、宮頸癌首席專(zhuān)家劉繼紅介紹。

而根據(jù)默沙東提供的數(shù)據(jù)，截至2014年2月，其生產(chǎn)的宮頸癌疫苗（簡(jiǎn)稱(chēng)hpv疫苗）“佳達(dá)修”已在全球132個(gè)國(guó)家和地區(qū)接種超過(guò)1.44億劑次。這里面沒(méi)有一支是在國(guó)內(nèi)接種的。

國(guó)內(nèi)的宮頸癌患者逐年增多，患者年齡越來(lái)越年輕化，作為一名腫瘤流行病學(xué)專(zhuān)家，喬友林內(nèi)心焦灼而不安，而多年呼吁未果，也讓他深感無(wú)奈。為了讓相關(guān)部門(mén)重視這個(gè)問(wèn)題，喬友林開(kāi)始帶領(lǐng)其博士生計(jì)算疫苗延遲接種帶來(lái)的健康后果，“經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，從2006年~2012年，宮頸癌疫苗在我國(guó)免疫接種已延期七年，若不施加篩查等有效干預(yù)措施，可能造成未來(lái)38萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)病例，而今后每推遲一年開(kāi)展hpv疫苗免疫接種，可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌，3萬(wàn)人死于宮頸癌，還會(huì)使很多女性感染人乳頭瘤病毒，進(jìn)而罹患尋常疣、生殖器疣等疾病。

事實(shí)上，宮頸癌是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，即由人乳頭瘤病毒感染引起的，而hpv疫苗也是世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗，能遏制七成左右的宮頸癌。2006年6月，默沙東的hpv疫苗“佳達(dá)修”通過(guò)美國(guó)fda“優(yōu)先審批”通道快速獲批上市。3年之后，葛蘭素史克公司的hpv疫苗“卉妍康”也獲批上市。從目前的接種效果來(lái)看，hpv疫苗對(duì)9~45歲的女性都有很好的預(yù)防效果，澳大利亞更是將“佳達(dá)修”推廣到9~26歲男性身上，以預(yù)防尖銳濕疣、肛門(mén)癌等。

喬友林指出，雖然hpv有一百多種類(lèi)型，但超過(guò)七成的宮頸癌是與16型和18型hpv病毒感染有關(guān)，而中國(guó)女性hpv16型和hpv18型的感染率為84.5%，理論上說(shuō)，疫苗對(duì)中國(guó)女性將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭不能在中國(guó)上市，意味著整整一個(gè)年代的女性將失去宮頸癌免疫預(yù)防的機(jī)會(huì)。而這也是喬友林最不愿意看到的結(jié)果。

藥品審批標(biāo)準(zhǔn)門(mén)檻攔住hpv疫苗

從2006年初開(kāi)始，默沙東和葛蘭素史克就開(kāi)始向中國(guó)國(guó)家食藥監(jiān)局提交注冊(cè)申請(qǐng)，8年過(guò)去了，仍然未獲批準(zhǔn)。

疫苗上市受阻，到底卡在哪兒？業(yè)內(nèi)專(zhuān)家普遍認(rèn)為，上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié)上。

根據(jù)我國(guó)《新生物制品審批辦法》，出于安全性和有效性考慮，進(jìn)口疫苗想進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，須在國(guó)內(nèi)重新開(kāi)展本土臨床試驗(yàn)。但事實(shí)上，根據(jù)兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，默沙東即在亞洲地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，2004年～2005年，葛蘭素史克在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果均顯示安全有效，而其他國(guó)家引進(jìn)疫苗時(shí)會(huì)采納美國(guó)fda的審批結(jié)果，只做安全性和免疫性試驗(yàn)，因此能快速上市。

“但阻礙疫苗上市最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)上?！眴逃蚜种赋?。世界衛(wèi)生組織在最初疫苗臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)布指導(dǎo)意見(jiàn)，建議以宮頸上皮內(nèi)2級(jí)及以上癌前病變作為臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)。也就是說(shuō)，在試驗(yàn)中，一半人接種疫苗，一半人打安慰劑，而安慰劑組要出現(xiàn)足夠多的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的cin2級(jí)以上癌前病變?nèi)藬?shù)，才算有效，我國(guó)則沿用了這一“嚴(yán)格”標(biāo)準(zhǔn)。

然而，歐美國(guó)家目前都是基于是否能夠預(yù)防 hpv持續(xù)感染作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的，即間隔半年以上的時(shí)間連續(xù)兩次檢測(cè)出同一高危型的hpv。原因在于，從出現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染演變到宮頸癌，過(guò)程可達(dá)15~20 年。嚴(yán)格來(lái)講，全球第一個(gè)以宮頸癌發(fā)生率為研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要到 2020年才能獲得，而15 年的等待可能意味著千千萬(wàn)萬(wàn)年輕女性喪失預(yù)防宮頸癌的機(jī)會(huì)。因此，2006年，美國(guó)fda才會(huì)給予宮頸癌疫苗“優(yōu)先審批”（專(zhuān)用于被認(rèn)為具有潛力給民眾健康帶來(lái)顯著好處的產(chǎn)品）的特權(quán)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識(shí)，建議以“持續(xù)感染”作為臨床終點(diǎn)指標(biāo)。2013年7月《中華腫瘤雜志》刊文呼吁，國(guó)家藥物評(píng)審中心應(yīng)參照當(dāng)前的hpv疫苗有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，與who接軌，加快hpv疫苗在中國(guó)的上市進(jìn)度。但至今沒(méi)進(jìn)展。

“美國(guó)fda曾做的都是全球多中心幾萬(wàn)人參與的試驗(yàn)，而在中國(guó)，默沙東的臨床試驗(yàn)為3000多人，葛蘭素史克（gsk）是6000多人，再一分為二，還要剔除已感染hpv的人。如果藥品審批部門(mén)還是遵照之前的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論從樣本量還是癌變?nèi)藬?shù)上，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?！眴逃蚜种赋?。

對(duì)于在中國(guó)的上市前景，記者致電默沙東，對(duì)方回應(yīng)，2013年已將宮頸癌疫苗臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交到了國(guó)家食藥監(jiān)總局審批，目前正在等待批準(zhǔn)。

國(guó)產(chǎn)疫苗面臨同樣的困境

由于研發(fā)困難，目前全球的宮頸癌疫苗市場(chǎng)被默沙東和gsk占有。但目前發(fā)達(dá)國(guó)家“佳達(dá)修”和“卉妍康”的全程免疫（三針）售價(jià)均高于300美元，但研究表明，我國(guó)68%的婦女能承受的價(jià)格僅為500元，因此，即使宮頸癌疫苗能在中國(guó)上市，價(jià)格也會(huì)成為阻礙。

為了提供高效且價(jià)格更加低廉的疫苗，國(guó)內(nèi)也有數(shù)家企業(yè)正在積極開(kāi)發(fā)宮頸癌疫苗，其中進(jìn)展最快的是廈門(mén)大學(xué)和廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌疫苗。記者聯(lián)系到該項(xiàng)目帶頭人、廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏寧邵教授，他指出，目前宮頸癌疫苗的三期臨床試驗(yàn)已開(kāi)展兩年，目前還在繼續(xù)統(tǒng)計(jì)持續(xù)感染和癌前病變?nèi)藬?shù)。而與國(guó)外疫苗相比，廈門(mén)大學(xué)研制的國(guó)產(chǎn)二價(jià)（hpv16和18型）hpv疫苗能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生相似的保護(hù)性抗體，具有良好的安全性，但生產(chǎn)成本將比國(guó)外疫苗更加低廉，以保證絕大多數(shù)國(guó)人都能用得起。

此外，沃森生物和上海澤潤(rùn)生物科技有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌二價(jià)疫苗也已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。北京康樂(lè)衛(wèi)士開(kāi)發(fā)的疫苗也即將進(jìn)入臨床，據(jù)該公司網(wǎng)站顯示，這款三價(jià)疫苗免疫覆蓋率將達(dá)到86.7%，預(yù)期對(duì)中國(guó)人群較為突出的58型病毒感染有更好的療效。此外，其他6家生物公司都相繼加入到開(kāi)發(fā)中。

但國(guó)產(chǎn)疫苗將面臨同默沙東和葛蘭素史克相同的困境，即漫長(zhǎng)的試驗(yàn)之路和難以到達(dá)的臨床終點(diǎn)。而且，中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)溝通部總監(jiān)左玉增表示，創(chuàng)新藥物在中國(guó)上市一般需要6~8年左右，目前食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足，負(fù)責(zé)藥品審評(píng)的技術(shù)人員長(zhǎng)期以來(lái)維持在120人左右，而美國(guó)和歐洲審評(píng)審批人員均在3000人以上。加之評(píng)審費(fèi)用低廉，許多企業(yè)重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致大量藥品堵在申報(bào)路上。

who更改指標(biāo)，疫苗上市或迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)

今年4月，who的隸屬機(jī)構(gòu)“國(guó)際癌癥研究所（iarc）”正式發(fā)布專(zhuān)家意見(jiàn)，明確表示“hpv病毒6個(gè)月及以上的持續(xù)性感染”可作為宮頸癌疫苗臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。這就意味著，如果中國(guó)采納此項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn)，疫苗上市可能會(huì)提速。

至于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局是否會(huì)否采納這一標(biāo)準(zhǔn)，夏寧邵無(wú)法預(yù)測(cè)，他指出，這取決于食藥監(jiān)局綜合考慮中國(guó)情況后作出決策。而根據(jù)喬友林掌握的資料，事實(shí)上，2013年，世界衛(wèi)生組織召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)議，已經(jīng)達(dá)成可以將高危型hpv持續(xù)感染作為hpv疫苗臨床注冊(cè)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)疫苗有效性的替代終點(diǎn)的共識(shí)，目前共識(shí)稿正在征求各國(guó)專(zhuān)家的意見(jiàn)，將在2015年將其寫(xiě)入正式文件中。因此，喬友林希望政府相關(guān)部門(mén)屆時(shí)能及時(shí)修改和調(diào)整宮頸癌疫苗的審批要求，縮短hpv疫苗上市的進(jìn)程，使疫苗能在我國(guó)上市。

事實(shí)上，默沙東和gsk最初向我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，如果將疫苗的適應(yīng)癥從抗癌改為抗感染，即將能夠預(yù)防hpv持續(xù)感染作為評(píng)估指標(biāo)，疫苗或許已經(jīng)上市了。因此，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家建議國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)以復(fù)合指標(biāo)（綜合考慮持續(xù)感染人數(shù)和出現(xiàn)cin2級(jí)以上癌前病變?nèi)藬?shù)）提交申請(qǐng)，或許能夠使疫苗盡早上市。

此外，2013年，默沙東和葛蘭素史克公司均宣布以每劑低于5美元的價(jià)格提供hpv疫苗給全球疫苗免疫聯(lián)盟（gavi）資助的國(guó)家。中國(guó)雖不屬于資助國(guó)家，但通過(guò)政府采購(gòu)，也有望能獲得更低的價(jià)格優(yōu)惠，同時(shí)國(guó)產(chǎn)疫苗的研發(fā)也可能會(huì)進(jìn)一步?jīng)_擊進(jìn)口疫苗價(jià)格，逐步讓國(guó)內(nèi)的老百姓都能用上。

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