增長(zhǎng)
.hzh {display: none; }研究分析發(fā)現(xiàn),從2006年~2012年,宮頸癌疫苗在我國(guó)免疫接種已延期七年,若不施加篩查等其他有效干預(yù)措施,可能造成未來(lái)38萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例,而今后每推遲一年開(kāi)展hpv疫苗免疫接種,可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌,3萬(wàn)人死于宮頸癌,還會(huì)使很多女性感染人乳頭瘤病毒,進(jìn)而罹患相關(guān)疾病。
錯(cuò)失
hpv有一百多種類(lèi)型,但超七成宮頸癌與16型和18型hpv病毒感染有關(guān),中國(guó)女性hpv16型和hpv18型的感染率為84.5%,理論上說(shuō),疫苗對(duì)其將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭還不能在中國(guó)上市,意味著整整一個(gè)年代的女性將失去免疫預(yù)防的機(jī)會(huì)。
滯緩
上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié),最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)上,不管外企還是國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè),目前都達(dá)不到要求。創(chuàng)新藥物在中國(guó)上市一般需6~8年,食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足,負(fù)責(zé)藥品審評(píng)的技術(shù)人員在120人左右,而歐美則在3000人以上。加之評(píng)審費(fèi)用低,許多企業(yè)重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重,導(dǎo)致大量藥品堵在申報(bào)路上。
宮頸癌疫苗缺席中國(guó)7年,若不施加篩查等有效干預(yù)措施,會(huì)讓38萬(wàn)女性錯(cuò)失保護(hù)機(jī)會(huì),在未來(lái)成為宮頸癌患者。
這是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所喬友林教授及其研究團(tuán)隊(duì)2013年發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志《vaccine》上的研究結(jié)果。
作為世界上第一個(gè)腫瘤疫苗,由默沙東研發(fā)的宮頸癌疫苗從2006年問(wèn)世上市至今已有8年。但時(shí)至今日,依然沒(méi)有在中國(guó)獲批。再過(guò)兩年,世界將迎來(lái)宮頸癌疫苗上市十年,全球進(jìn)入評(píng)價(jià)疫苗健康效益的“后疫苗時(shí)期”。面對(duì)國(guó)內(nèi)宮頸癌高發(fā)的現(xiàn)狀,疫苗若再不能及時(shí)落地,恐怕會(huì)使中國(guó)整整一個(gè)年代的女性錯(cuò)失被保護(hù)的機(jī)會(huì)。
每延遲一年,可能將使5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌
每年約15萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例,近8萬(wàn)婦女因此死去,這是《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》中披露的數(shù)據(jù),也是中國(guó)女性目前面臨的現(xiàn)狀?!拔覀冡t(yī)院一年診治的宮頸癌患者近一千例,幾乎相當(dāng)于澳大利亞全國(guó)一年的新病例?!敝猩酱髮W(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科主任、宮頸癌首席專(zhuān)家劉繼紅介紹。
而根據(jù)默沙東提供的數(shù)據(jù),截至2014年2月,其生產(chǎn)的宮頸癌疫苗(簡(jiǎn)稱(chēng)hpv疫苗)“佳達(dá)修”已在全球132個(gè)國(guó)家和地區(qū)接種超過(guò)1.44億劑次。這里面沒(méi)有一支是在國(guó)內(nèi)接種的。
國(guó)內(nèi)的宮頸癌患者逐年增多,患者年齡越來(lái)越年輕化,作為一名腫瘤流行病學(xué)專(zhuān)家,喬友林內(nèi)心焦灼而不安,而多年呼吁未果,也讓他深感無(wú)奈。為了讓相關(guān)部門(mén)重視這個(gè)問(wèn)題,喬友林開(kāi)始帶領(lǐng)其博士生計(jì)算疫苗延遲接種帶來(lái)的健康后果,“經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),從2006年~2012年,宮頸癌疫苗在我國(guó)免疫接種已延期七年,若不施加篩查等有效干預(yù)措施,可能造成未來(lái)38萬(wàn)的宮頸癌新發(fā)病例,而今后每推遲一年開(kāi)展hpv疫苗免疫接種,可能造成5.5萬(wàn)人罹患宮頸癌,3萬(wàn)人死于宮頸癌,還會(huì)使很多女性感染人乳頭瘤病毒,進(jìn)而罹患尋常疣、生殖器疣等疾病。
事實(shí)上,宮頸癌是目前唯一病因明確的惡性腫瘤,即由人乳頭瘤病毒感染引起的,而hpv疫苗也是世界上第一支可以預(yù)防癌癥的疫苗,能遏制七成左右的宮頸癌。2006年6月,默沙東的hpv疫苗“佳達(dá)修”通過(guò)美國(guó)fda“優(yōu)先審批”通道快速獲批上市。3年之后,葛蘭素史克公司的hpv疫苗“卉妍康”也獲批上市。從目前的接種效果來(lái)看,hpv疫苗對(duì)9~45歲的女性都有很好的預(yù)防效果,澳大利亞更是將“佳達(dá)修”推廣到9~26歲男性身上,以預(yù)防尖銳濕疣、肛門(mén)癌等。
喬友林指出,雖然hpv有一百多種類(lèi)型,但超過(guò)七成的宮頸癌是與16型和18型hpv病毒感染有關(guān),而中國(guó)女性hpv16型和hpv18型的感染率為84.5%,理論上說(shuō),疫苗對(duì)中國(guó)女性將更加有效。如果疫苗在第十個(gè)年頭不能在中國(guó)上市,意味著整整一個(gè)年代的女性將失去宮頸癌免疫預(yù)防的機(jī)會(huì)。而這也是喬友林最不愿意看到的結(jié)果。
藥品審批標(biāo)準(zhǔn)門(mén)檻攔住hpv疫苗
從2006年初開(kāi)始,默沙東和葛蘭素史克就開(kāi)始向中國(guó)國(guó)家食藥監(jiān)局提交注冊(cè)申請(qǐng),8年過(guò)去了,仍然未獲批準(zhǔn)。
疫苗上市受阻,到底卡在哪兒?業(yè)內(nèi)專(zhuān)家普遍認(rèn)為,上市受阻主要卡在審批環(huán)節(jié)上。
根據(jù)我國(guó)《新生物制品審批辦法》,出于安全性和有效性考慮,進(jìn)口疫苗想進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng),須在國(guó)內(nèi)重新開(kāi)展本土臨床試驗(yàn)。但事實(shí)上,根據(jù)兩款疫苗的研究記錄,2002年~2004年,默沙東即在亞洲地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn),2004年~2005年,葛蘭素史克在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn),結(jié)果均顯示安全有效,而其他國(guó)家引進(jìn)疫苗時(shí)會(huì)采納美國(guó)fda的審批結(jié)果,只做安全性和免疫性試驗(yàn),因此能快速上市。
“但阻礙疫苗上市最關(guān)鍵的在于臨床判斷疫苗有效性的終點(diǎn)指標(biāo)上?!眴逃蚜种赋?。世界衛(wèi)生組織在最初疫苗臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)布指導(dǎo)意見(jiàn),建議以宮頸上皮內(nèi)2級(jí)及以上癌前病變作為臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)。也就是說(shuō),在試驗(yàn)中,一半人接種疫苗,一半人打安慰劑,而安慰劑組要出現(xiàn)足夠多的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的cin2級(jí)以上癌前病變?nèi)藬?shù),才算有效,我國(guó)則沿用了這一“嚴(yán)格”標(biāo)準(zhǔn)。
然而,歐美國(guó)家目前都是基于是否能夠預(yù)防 hpv持續(xù)感染作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的,即間隔半年以上的時(shí)間連續(xù)兩次檢測(cè)出同一高危型的hpv。原因在于,從出現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染演變到宮頸癌,過(guò)程可達(dá)15~20 年。嚴(yán)格來(lái)講,全球第一個(gè)以宮頸癌發(fā)生率為研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要到 2020年才能獲得,而15 年的等待可能意味著千千萬(wàn)萬(wàn)年輕女性喪失預(yù)防宮頸癌的機(jī)會(huì)。因此,2006年,美國(guó)fda才會(huì)給予宮頸癌疫苗“優(yōu)先審批”(專(zhuān)用于被認(rèn)為具有潛力給民眾健康帶來(lái)顯著好處的產(chǎn)品)的特權(quán)。
近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界逐漸達(dá)成共識(shí),建議以“持續(xù)感染”作為臨床終點(diǎn)指標(biāo)。2013年7月《中華腫瘤雜志》刊文呼吁,國(guó)家藥物評(píng)審中心應(yīng)參照當(dāng)前的hpv疫苗有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),與who接軌,加快hpv疫苗在中國(guó)的上市進(jìn)度。但至今沒(méi)進(jìn)展。
“美國(guó)fda曾做的都是全球多中心幾萬(wàn)人參與的試驗(yàn),而在中國(guó),默沙東的臨床試驗(yàn)為3000多人,葛蘭素史克(gsk)是6000多人,再一分為二,還要剔除已感染hpv的人。如果藥品審批部門(mén)還是遵照之前的標(biāo)準(zhǔn),無(wú)論從樣本量還是癌變?nèi)藬?shù)上,都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?!眴逃蚜种赋?。
對(duì)于在中國(guó)的上市前景,記者致電默沙東,對(duì)方回應(yīng),2013年已將宮頸癌疫苗臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交到了國(guó)家食藥監(jiān)總局審批,目前正在等待批準(zhǔn)。
國(guó)產(chǎn)疫苗面臨同樣的困境
由于研發(fā)困難,目前全球的宮頸癌疫苗市場(chǎng)被默沙東和gsk占有。但目前發(fā)達(dá)國(guó)家“佳達(dá)修”和“卉妍康”的全程免疫(三針)售價(jià)均高于300美元,但研究表明,我國(guó)68%的婦女能承受的價(jià)格僅為500元,因此,即使宮頸癌疫苗能在中國(guó)上市,價(jià)格也會(huì)成為阻礙。
為了提供高效且價(jià)格更加低廉的疫苗,國(guó)內(nèi)也有數(shù)家企業(yè)正在積極開(kāi)發(fā)宮頸癌疫苗,其中進(jìn)展最快的是廈門(mén)大學(xué)和廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌疫苗。記者聯(lián)系到該項(xiàng)目帶頭人、廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏寧邵教授,他指出,目前宮頸癌疫苗的三期臨床試驗(yàn)已開(kāi)展兩年,目前還在繼續(xù)統(tǒng)計(jì)持續(xù)感染和癌前病變?nèi)藬?shù)。而與國(guó)外疫苗相比,廈門(mén)大學(xué)研制的國(guó)產(chǎn)二價(jià)(hpv16和18型)hpv疫苗能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生相似的保護(hù)性抗體,具有良好的安全性,但生產(chǎn)成本將比國(guó)外疫苗更加低廉,以保證絕大多數(shù)國(guó)人都能用得起。
此外,沃森生物和上海澤潤(rùn)生物科技有限公司聯(lián)合研發(fā)的宮頸癌二價(jià)疫苗也已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。北京康樂(lè)衛(wèi)士開(kāi)發(fā)的疫苗也即將進(jìn)入臨床,據(jù)該公司網(wǎng)站顯示,這款三價(jià)疫苗免疫覆蓋率將達(dá)到86.7%,預(yù)期對(duì)中國(guó)人群較為突出的58型病毒感染有更好的療效。此外,其他6家生物公司都相繼加入到開(kāi)發(fā)中。
但國(guó)產(chǎn)疫苗將面臨同默沙東和葛蘭素史克相同的困境,即漫長(zhǎng)的試驗(yàn)之路和難以到達(dá)的臨床終點(diǎn)。而且,中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì)溝通部總監(jiān)左玉增表示,創(chuàng)新藥物在中國(guó)上市一般需要6~8年左右,目前食藥監(jiān)總局藥品審批資源嚴(yán)重不足,負(fù)責(zé)藥品審評(píng)的技術(shù)人員長(zhǎng)期以來(lái)維持在120人左右,而美國(guó)和歐洲審評(píng)審批人員均在3000人以上。加之評(píng)審費(fèi)用低廉,許多企業(yè)重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重,導(dǎo)致大量藥品堵在申報(bào)路上。
who更改指標(biāo),疫苗上市或迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)
今年4月,who的隸屬機(jī)構(gòu)“國(guó)際癌癥研究所(iarc)”正式發(fā)布專(zhuān)家意見(jiàn),明確表示“hpv病毒6個(gè)月及以上的持續(xù)性感染”可作為宮頸癌疫苗臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。這就意味著,如果中國(guó)采納此項(xiàng)新標(biāo)準(zhǔn),疫苗上市可能會(huì)提速。
至于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局是否會(huì)否采納這一標(biāo)準(zhǔn),夏寧邵無(wú)法預(yù)測(cè),他指出,這取決于食藥監(jiān)局綜合考慮中國(guó)情況后作出決策。而根據(jù)喬友林掌握的資料,事實(shí)上,2013年,世界衛(wèi)生組織召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)議,已經(jīng)達(dá)成可以將高危型hpv持續(xù)感染作為hpv疫苗臨床注冊(cè)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)疫苗有效性的替代終點(diǎn)的共識(shí),目前共識(shí)稿正在征求各國(guó)專(zhuān)家的意見(jiàn),將在2015年將其寫(xiě)入正式文件中。因此,喬友林希望政府相關(guān)部門(mén)屆時(shí)能及時(shí)修改和調(diào)整宮頸癌疫苗的審批要求,縮短hpv疫苗上市的進(jìn)程,使疫苗能在我國(guó)上市。
事實(shí)上,默沙東和gsk最初向我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí),如果將疫苗的適應(yīng)癥從抗癌改為抗感染,即將能夠預(yù)防hpv持續(xù)感染作為評(píng)估指標(biāo),疫苗或許已經(jīng)上市了。因此,業(yè)內(nèi)專(zhuān)家建議國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)以復(fù)合指標(biāo)(綜合考慮持續(xù)感染人數(shù)和出現(xiàn)cin2級(jí)以上癌前病變?nèi)藬?shù))提交申請(qǐng),或許能夠使疫苗盡早上市。
此外,2013年,默沙東和葛蘭素史克公司均宣布以每劑低于5美元的價(jià)格提供hpv疫苗給全球疫苗免疫聯(lián)盟(gavi)資助的國(guó)家。中國(guó)雖不屬于資助國(guó)家,但通過(guò)政府采購(gòu),也有望能獲得更低的價(jià)格優(yōu)惠,同時(shí)國(guó)產(chǎn)疫苗的研發(fā)也可能會(huì)進(jìn)一步?jīng)_擊進(jìn)口疫苗價(jià)格,逐步讓國(guó)內(nèi)的老百姓都能用上。
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