中山六院利用PGT技術(shù)完成挑戰(zhàn)，國際首例“染色體脫環(huán)”寶寶順利誕生

中山六院利用PGT技術(shù)完成挑戰(zhàn)，國際首例“染色體脫環(huán)”寶寶順利誕生

近日，中山大學附屬第六醫(yī)院（以下簡稱“中山六院”）生殖醫(yī)學中心傳來喜訊，國際上首次通過改進后的基于鏈讀測序的長片段二代測序技術(shù)，成功實現(xiàn)了端粒融合型環(huán)狀染色體的單體型構(gòu)建，應(yīng)用第三代試管嬰兒技術(shù)（PGT）成功阻斷環(huán)狀染色體向子代傳遞的健康寶寶在中山六院誕生。

看著寶寶的笑容，小雪（化名）夫妻倆心里滿是甜蜜，滿懷感激。這段幸福的背后是一段充滿坎坷的求子之路，也是中山六院生殖醫(yī)學中心PGT團隊直面挑戰(zhàn)取得重大突破的科研求真之路。

中山六院生殖醫(yī)學中心PGT團隊與家屬及寶寶合影

雙重挑戰(zhàn)！染色體異常與基因變異誕下健康寶寶有多難？

小雪28歲，丈夫29歲，兩人步入婚姻殿堂3年，從未避孕卻遲遲不孕，在外院經(jīng)歷了三次人工授精均以失敗告終。

進一步檢測發(fā)現(xiàn)，小雪體內(nèi)29%的細胞17號染色體形成了一個環(huán)狀。環(huán)狀染色體是一類罕見的染色體結(jié)構(gòu)畸變，攜帶者一般生育率較低，會承受不孕不育、高發(fā)的反復流產(chǎn)或生育畸形兒等風險，這可能就是小雪多年未孕的原因。經(jīng)過多方打聽，2021年12月他們來到中山六院生殖醫(yī)學中心尋求幫助。

該類染色體核型結(jié)果（17號染色其中一條體呈現(xiàn)環(huán)形）

初診時，任姿副主任醫(yī)師發(fā)現(xiàn)小雪身體和腿部均有牛奶咖啡斑，并表現(xiàn)出輕微的語言發(fā)育障礙，與17號環(huán)狀染色體綜合征的表型吻合。在面診男方時，發(fā)現(xiàn)男方存在特殊面容并伴有輕度的智力障礙，為其進行了基因全外顯子組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男方KMT2A基因存在一個新發(fā)的致病變異。

小雪夫妻一方染色體異常，一方基因變異，在這種情況下，想要生育一個完全健康的孩子非常困難（染色體和基因均正常的理論概率極低）。并且，小雪環(huán)狀染色體的結(jié)構(gòu)是由于染色體端粒區(qū)的融合導致，端粒區(qū)為DNA高度重復序列，無法通過傳統(tǒng)的三代試管技術(shù)判斷胚胎是否攜帶環(huán)狀染色體，目前也尚無文獻報道過該類環(huán)狀染色體單體型構(gòu)建成功的案例。

然而，夫妻雙方非?？释麚碛幸粋€健康的孩子，同時也希望能夠阻斷染色體病和單基因病在家族中的傳遞，他們選擇與中山六院生殖醫(yī)學中心PGT團隊一同踏上探索之路。

突破困境！中山六院成功完成環(huán)狀染色體單體型構(gòu)建

2022年2月，在生殖醫(yī)學中心學科帶頭人梁曉燕教授、中心主任方叢主任醫(yī)師的帶領(lǐng)下，任姿副主任醫(yī)師、徐麗南副主任醫(yī)師、李小蘭主治醫(yī)師及PGT檢測室張志強主管技師、何姝婧主管技師等進行了深入討論。團隊進行了多種常用檢測方法的嘗試，包括熒光原位雜交技術(shù)（FISH），染色體微陣列技術(shù)（CMA），基因組光學圖譜技術(shù)（OGM）、三代測序技術(shù)（Pacbio和Nanopore），結(jié)果都不盡人意。最后，團隊開發(fā)了針對環(huán)狀染色體檢測的基于鏈讀測序的長片段二代測序方法。

據(jù)悉，常規(guī)二代測序長度約為單端0.15kp（人類染色體頭尾2個端粒的平均長度18-30kb），因此，常規(guī)二代測序無法跨越2個端粒融合區(qū)域進行檢測，經(jīng)過技術(shù)改良后，此例測序長度平均值大于30kb，且堿基準確性比較高，可檢測到大量跨越端粒融合區(qū)域的長片段DNA分子，從而確認了環(huán)狀染色體的結(jié)構(gòu)；再通過標記、篩選分類，成功構(gòu)建了17號環(huán)狀染色體攜帶單體型、正常染色體的單體型，同時還成功構(gòu)建了男方新發(fā)致病突變基因的單體型。

隨后，團隊對胚胎進行了一體化PGT檢測（PGT-plus），包括胚胎植入前單基因遺傳病檢測（PGT-M）、胚胎植入前染色體結(jié)構(gòu)變異檢測（PGT-SR），成功判斷了胚胎環(huán)狀染色體及致病基因變異的攜帶情況。本次共送檢11枚胚胎中僅1枚胚胎染色體和基因均正常，異常概率高達90.9%(10/11)。

帶來希望！助力更多不孕家庭生育健康后代

去年3月，唯一一枚正常的胚胎被成功植入小雪的子宮內(nèi)，接下來便是等待驗孕的日子，雖然只有十幾天，但對小雪來說卻像是過了幾個月，漫長的等待終于有了回音，驗孕結(jié)果顯示成功妊娠，小雪夫婦高興萬分，雙方長輩更是流下了喜悅的淚水。

四個月后，我院產(chǎn)科主任高羽主任醫(yī)師團隊為小雪進行羊水產(chǎn)前診斷，結(jié)果顯示胎兒染色體核型為“46，XN”，不攜帶環(huán)狀染色體，同時基因檢測顯示不攜帶KMT2A基因突變。2023年12月7日，是小雪夫婦及六院生殖與產(chǎn)科團隊非常開心的一天，國際首例“染色體脫環(huán)”寶寶順利誕生，且各項相關(guān)評估及檢查均正常，寶寶的出世給小雪一家?guī)砹藷o限的歡樂。

中山六院生殖醫(yī)學中心PGT團隊基于這類環(huán)狀染色體構(gòu)建單體型的技術(shù)方法已申請技術(shù)發(fā)明專利，希望這一突破性的研究成果能為更多飽受不孕和遺傳疾病風險之苦的家庭生育健康后代帶來希望，同時也為醫(yī)學領(lǐng)域開辟新的道路。此技術(shù)還有望拓展應(yīng)用至其他有染色體異常和單基因病的夫婦，為更多家庭帶來希望和福音。

任姿副主任醫(yī)師提醒：如果夫妻正常性生活未避孕超1年仍未孕，或有不良孕產(chǎn)史，或者夫妻雙方或家系成員患有某些遺傳病或先天畸形，建議及時前往正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)的生殖中心進行遺傳咨詢和檢查。染色體異常和遺傳病可能會導致不孕、反復流產(chǎn)、胎兒畸形、出生缺陷等問題，及早發(fā)現(xiàn)并評估能否采用三代試管嬰兒技術(shù)干預(yù)，這對于預(yù)防相關(guān)風險至關(guān)重要。

（通訊員：張婷婷 戴希安 簡文楊 張志強）

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