茶葉防癌有效成分及其作用機(jī)理研究

當(dāng)前，運(yùn)用天然食物成分進(jìn)行人類腫瘤的化學(xué)預(yù)防是國際上的重點(diǎn)研究課題。茶的廣泛保健作用，自古以來就有記載。近年來，國內(nèi)外科學(xué)家運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究茶的防癌作用，取得了不少結(jié)果。迄今為止的研究表明：（1）能在人體（人）內(nèi)外阻斷N椦竅躉銜錚ㄖ擄┪錚┑暮銑?；?/FONT>2）能對(duì)抗多種致癌物在多種生物學(xué)短測(cè)系統(tǒng)中的致突變作用；（3）能抑制小鼠體內(nèi)移桿性腫瘤的生長；（4）能防止多種化學(xué)致癌物對(duì)實(shí)驗(yàn)研究（包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和體外試驗(yàn)）中已得到充分證明。無論是哪種茶葉，對(duì)動(dòng)物的化學(xué)致癌或移植性腫瘤，都有不同程度的防癌效果。然而，尚缺乏茶葉在人體（群）中預(yù)防效果的直接證據(jù)。 在茶葉防癌有效成份方面，國內(nèi)外科學(xué)家都側(cè)重于研究茶多酚及其所含兒茶素（以EGCG為主）的作用，而缺乏對(duì)茶中其他潛在的有效成分（如微量元素、維生素、茶多糖、茶黃酮類、酚酸類）的作用以及這些成分的相互作用的研究。在茶葉防癌機(jī)理的研究方面，國內(nèi)外的初步結(jié)果表明茶能減少致癌物與靶細(xì)胞DNA加合物的生成，具有抗氧化功能（清除自由基），能恢復(fù)促癌劑所致的細(xì)胞間信息交流，能改善機(jī)體的免疫功能以及能殺傷多種腫瘤細(xì)胞株。但尚缺乏系統(tǒng)地從化學(xué)致癌各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)同時(shí)研究多種作用機(jī)理的報(bào)導(dǎo)。

一、茶中有效成分的篩檢 我們選用一組反映多階段化學(xué)致癌過程的短篩試驗(yàn)對(duì)茶中18種主要成分進(jìn)行了篩檢，試驗(yàn)樣品包括：綠茶水提取物、茶多酚（40%、70%、90%純度）、兒茶素單體（EGCG、ECG、EGC、EC）、茶色素、茶多糖、咖啡堿、維生素C、維生素E、鋅、硒、錳、鉬。檢測(cè)項(xiàng)目包括：對(duì)絲裂霉素C誘發(fā)的V79細(xì)胞基因正向突變及微核發(fā)生的影響；V79細(xì)胞代謝協(xié)作試驗(yàn)及Hela細(xì)胞存活和軟瓊脂生長試驗(yàn)。主要的發(fā)展為：（1）各種成分在短測(cè)試驗(yàn)中均顯示出不同程度的效果。根據(jù)作用強(qiáng)度和在茶葉中的含量，我們認(rèn)為主要有效成分為茶多酚及兒茶素單元體和茶色素。茶多糖和咖啡堿等也有一定的作用，但在茶葉中含量很少。這里應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出，盡管茶多酚及兒茶素單體在各項(xiàng)試驗(yàn)具有明顯作用，但是如果按同等濃度計(jì)，任何單一組分的作用強(qiáng)度均不如茶的全部水提取物。（2）首次證明茶多酚的氧化產(chǎn)物茶色素與茶多酚同樣有效，為進(jìn)一步研究茶色素的作用奠定了基礎(chǔ)。 茶的防癌作用機(jī)理 在茶及其成分的防癌作用機(jī)理研究方面，過去國外在茶葉的抗氧化作用以及DNA加合物方面有過一些報(bào)告。

我們從6個(gè)方面進(jìn)行了探討；所獲得的主要結(jié)果為：（1）抑制致癌劑與靶器官DNA共價(jià)；（2）抗氧化作用椖芟災(zāi)跎俁嘀種使端突》腫硬锏納?，茶并可颖K級(jí)嘀志哂星宄雜苫⒖寡躉鶘俗饔玫目寡躉負(fù)廷螄啻幻傅幕钚?。?）抑制癌基因表達(dá)一飲茶或涂抹EGCG對(duì)促癌物（TPA）及香煙中特異性亞硝胺NNK誘發(fā)小鼠c-myc、PCK、C-raf和c-H-ras以及ODC基因表達(dá)均有抑制作用。（4）抑制腫瘤細(xì)胞增殖椂韻赴腄NA合成有抑制作用，他可能并非是對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性表現(xiàn)；同時(shí)，細(xì)胞周期分布試驗(yàn)的結(jié)果表明ECG和EGCG主要抑制細(xì)胞由G期向S期移行，這一作用可能是抑制細(xì)胞前體物摻入的主要原因。（5）免疫調(diào)節(jié)棽韜筒璩煞侄砸浦殘災(zāi)琢齪突е擄┪鏌鸕奶逡好庖吆拖赴庖吖δ蓯У骶忻饗緣鶻謐饔謾＃?）對(duì)HIV和 肝病毒在體外室驗(yàn)中均無明顯抑制作用，提示茶葉及其成分可能主要對(duì)化學(xué)致癌過程有預(yù)防作用。根據(jù)所獲結(jié)果，我們認(rèn)為抗氧化、預(yù)防DNA損傷以及免疫調(diào)節(jié)是主要的機(jī)理，盡管在各種機(jī)理之間可能存在著相互作用。這些結(jié)果為今后進(jìn)一步闡明茶的防癌機(jī)理指明了方向，同時(shí)也為驗(yàn)證茶及其成分的防癌效果提供了有力的依據(jù)。 癌癥高危人群的干預(yù)試驗(yàn) 茶的防癌作用已有比較充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，包括體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)。然而，茶的防癌作用最終還需要人體證據(jù)的支持。 人群流行病學(xué)研究結(jié)果目前尚有不同結(jié)論。中國和日本的一些初步研究結(jié)果表明，飲茶與癌癥死亡率呈負(fù)相關(guān)，而某些西方學(xué)者的流行病學(xué)研究所得的結(jié)果為正相關(guān)。如德國學(xué)者（F.J.Tener等）報(bào)導(dǎo)在香港做的調(diào)查表明，在200名女性肺癌患者中，飲茶者患肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性為2.7（以飲自來水者的危險(xiǎn)性為1）。英國學(xué)者（Kinler）也報(bào)導(dǎo)胃、肺和直腸癌死亡率均與飲茶呈正相關(guān)。由于影響癌癥發(fā)生的因素很多，在流行病學(xué)調(diào)查中很難控制除飲茶以外的眾多混雜因素。因此，只有進(jìn)行人群干預(yù)研究才能得到確切的結(jié)論。但人群干預(yù)研究需要的人力、財(cái)力很可觀，還需要很長時(shí)間。因此，迄今尚無具有說服力的人群干預(yù)研究結(jié)果。

我們近年來試圖在癌癥高危人群中應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)志作為中間終點(diǎn)，來觀察茶及其成分對(duì)癌癥發(fā)展的預(yù)防作用，在三項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)中有兩項(xiàng)荼得了可喜的結(jié)果。（1）對(duì)口腔粘膜白斑患者的干預(yù)研究椏誶話┓⑸收際瀾綞裥災(zāi)琢齜⑸實(shí)牡諏?，灾X夜腥慷裥災(zāi)琢齜⒉÷實(shí)?/FONT>3%。近年口腔癌發(fā)病率在我國及美國、日本、法國等國家有上升趨勢(shì)?？谇晃挥谙?道的上部，易觀察和取材，是進(jìn)行癌癥化學(xué)預(yù)防研究的較好模型?？谇徽衬ぐ啄ぐ装叩陌l(fā)展和惡變是預(yù)防口腔癌的重要措施。本研究用混合茶（綠茶水凍干物、茶多酚和茶色素的混合物，口服膠囊，3g/人/天，同時(shí)局部涂抹患處）作為受試物，以口腔癌癌前病變口腔粘膜白斑中層得為研究對(duì)象（干預(yù)組29人，對(duì)照組30人），以其癌變過程中的中間標(biāo)志物，如口腔粘膜細(xì)胞微核形成、細(xì)胞增殖抗原、銀染核仁區(qū)等中間標(biāo)志物，作為觀察終點(diǎn)，進(jìn)行飲茶對(duì)口腔癌前病變的隨機(jī)化雙干預(yù)試驗(yàn)，觀察期為半年。試驗(yàn)結(jié)果： 飲茶對(duì)口腔脫落粘膜細(xì)胞微核細(xì)胞率的影響：口腔粘膜白斑患難與共者無論是病損區(qū)（10.5%）還是正常區(qū)（5.2%）的粘膜脫落微核細(xì)胞率均顯著高于正常組（1.4%）。病損區(qū)脫落粘膜微核細(xì)胞率高于正常粘膜區(qū)微核細(xì)胞率。對(duì)照組在試驗(yàn)3個(gè)月和6個(gè)月后，均無明顯改變。而試驗(yàn)組于3個(gè)月、6個(gè)月后，病損區(qū)和正常區(qū)粘膜脫落微核細(xì)胞率病損區(qū)分別下降36.4%和48.7%,正常區(qū)粘膜發(fā)別下降25.0%和41.3%，試驗(yàn)?zāi)茉囼?yàn)前后和對(duì)照組相比，均有顯著性差異。結(jié)果提示，飲茶對(duì)人口腔粘膜上皮細(xì)胞的DNA損傷有保護(hù)作用 飲茶對(duì)外周血淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)發(fā)生率和染色體畸變率的的影響：口腔粘膜白斑患者外周血淋巴微核試驗(yàn)細(xì)胞率和染色體畸變率均高于正常人。試驗(yàn)組在試驗(yàn)6個(gè)月后，與試驗(yàn)前和對(duì)照組相比，外周血淋巴細(xì)胞微核細(xì)胞率和染色體畸變率分別減少48.7%和31.8%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理幸免有顯著性差異。 飲茶對(duì)口腔粘膜組織銀染核仁組織區(qū)（AgNOR）、細(xì)胞增殖抗原（PCNA）、和表皮生長因子受體表面的影響（EGFR）：試驗(yàn)組在試驗(yàn)6個(gè)月后，與試驗(yàn)前和對(duì)照組相比，試驗(yàn)組AgNOR顆粒數(shù)和PCNA增殖指數(shù)分別下降29.9%和32.8%（有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）。結(jié)果提示混合茶在保護(hù)組織DNA損傷的同時(shí)，也降低了口腔白斑細(xì)胞的增殖活性。 臨床觀察：口腔白斑患者服用混合茶并對(duì)病損區(qū)粘膜涂抹混合茶6個(gè)月后，有37.9%患者的白斑縮小，與對(duì)照組相比有顯著性差異，結(jié)果表明混合茶可陰斷白斑病損的發(fā)展。 鑒于在試驗(yàn)期間，患者沒有服用其客觀存在藥物，試驗(yàn)組與對(duì)照組日平均蔬菜、水果攝入量無顯著性差差異；因此，口腔粘膜微核細(xì)胞率的降低、組織PCNA增殖指數(shù)和AgNOR數(shù)目的減少，以及病損區(qū)的縮小，均很可能與茶對(duì)口腔粘膜組織DNA 損傷的保護(hù)作用和對(duì)口腔粘膜組織增殖的抑制作用有關(guān)。由此可推論，飲茶可阻斷口腔癌癌前病變的發(fā)展，降低其癌變的危險(xiǎn)性，從而對(duì)口腔癌有預(yù)防作用。本次結(jié)果提供了飲茶可能預(yù)防人類腫瘤的直接依據(jù)，填補(bǔ)了國內(nèi)外這方面的空白。 對(duì)吸煙引起人體DNA 損傷的保護(hù)作用椢淘斐苫宓囊糯拘宰饔靡延寫罅勘ǖ饋Ａ韃⊙а芯勘礱鰨逃?/FONT>1/4至1/3的人類腫瘤有關(guān)，尤其是肺癌。香煙中含有多種致癌物、促癌物和大量的自由基，是人體接觸的主要致癌物之一。盡管香煙中有眾多的致癌物，成分復(fù)雜，且致癌機(jī)理也是多方面的，但學(xué)者們認(rèn)為氧化損傷和DNA 損傷是其中兩個(gè)重要方面。我們以習(xí)慣性吸煙者為對(duì)象，分別飲綠茶、紅茶和混合茶，以及茶多酚片作為干預(yù)措施，以反映DNA損傷和氧化損傷的一系列生物學(xué)反映標(biāo)作為終點(diǎn)，觀察飲茶的保護(hù)作用。觀測(cè)指標(biāo)包括血、尿中MDA、8?/FONT>OhdG（即8楐腔蜒蹌襦堰剩⒅芐暈?、水绕S暈亍⒆蕓寡躉芰屯庵苧馨臀⒑訟赴屎腿舊寤瀆?、空r煌崖湔襯ど掀の⒑訟赴?。染J枘芏哉飭椒矯嫻乃鶘擻斜；ぷ饔?，则秷A柙し牢趟碌娜死喟┲⒌淖饔媒薪锨康乃搗?。同时，晤U腔固教至思鋼種饕杷卦諤迥詰拇歡ρАＴ詬稍ず?/FONT>1天和7天的主要試驗(yàn)結(jié)果為：綠茶組、紅茶組及茶多酚片組吸煙者尿中8?/FONT>OHDG，MDA均有明顯降低。綠茶組、混合茶組尿中總自由基（2，3?/FONT>DHBA）明顯降低。吸煙可以明顯升高口腔粘膜微核細(xì)胞率（6倍）和外周血淋巴細(xì)胞8染色體畸變率（7.5倍），而飲用各種茶均可降低吸煙所致的這兩種遺傳損傷的增加。其中飲混合茶對(duì)口腔粘膜微核細(xì)胞和外周淋巴細(xì)胞當(dāng)染色體畸變發(fā)生的保護(hù)作用均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在試驗(yàn)中還首次探討了茶多酚在人體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)攝入茶多酚的量與體內(nèi)抗氧化能力呈現(xiàn)正相關(guān)。飲不茶的受試者第二天、第七天的血、尿樣品中兒茶素單體色譜分析結(jié)果表明，飲混合茶組血、尿樣中兒茶素單體EGC、EC、EGCG含量均最高，同時(shí)血漿總抗氧化性最強(qiáng)，抗氧化延遲時(shí)間也最長?？梢姡獫{抗氧化性與其兒茶素，特別是EGC、EGCG的水平密切相關(guān)，從另一個(gè)側(cè)面證實(shí)了茶多酚是茶中的主要抗氧化成分。

綜合以上結(jié)果，可以認(rèn)為綠茶水、紅茶水、混合茶水和茶多酚均能保護(hù)吸煙所致的氧化損傷和DNA損傷，其中尤以混合茶和綠茶的作用更為突出。鑒于吸煙與人類癌癥的關(guān)系已得到公認(rèn)，而氧化損傷和DNA損傷又被認(rèn)為是吸煙致癌作用的重要機(jī)制；因此，本次研究的結(jié)果為茶對(duì)人體化學(xué)性致癌的保護(hù)作用提供了有意義的依據(jù)。然而，由于本次實(shí)驗(yàn)對(duì)象吸煙量較少，而且生物學(xué)標(biāo)志的個(gè)體差異較大，；因此，有些結(jié)果雖有明顯趨勢(shì)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。我們認(rèn)為如能擴(kuò)大樣本，增加吸煙量，重復(fù)本次實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)將會(huì)得到滿意的結(jié)果。 對(duì)血清 胎蛋白（AFP）持續(xù)低滴度陽性健康狀況人的干預(yù)研究一對(duì)以往曾出現(xiàn)過AFP低滴度陽性（1：5?/FONT>200）和HBsAg陽性的30歲以上男性對(duì)象490人中，確定AFP仍為低滴度陽性并通過B超檢查排除現(xiàn)癥肝癌的158人作為混合茶干預(yù)研究對(duì)象。最終實(shí)驗(yàn)組80人，服用混合茶膠囊，每粒膠囊0.3克，每天8粒（2.4克），分早晚2次服用。對(duì)照組78人，服用淀粉膠囊作為安慰劑。試驗(yàn)期為10個(gè)月。其中隨訪和復(fù)查3次。復(fù)查內(nèi)容包括各項(xiàng)生化指標(biāo)及時(shí)性 型肝炎標(biāo)志物、B超檢查等。此外，在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)對(duì)所有對(duì)象均進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查項(xiàng)目包括肝炎肝硬化病史、家庭肝病史、肝癌史、個(gè)人史（吸煙、飲酒、飲茶）等。從肝癌發(fā)生率和其它觀察指標(biāo)結(jié)果來看，在本研究中未發(fā)現(xiàn)混合茶對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展具有明顯抑制作用。分析其原因可能是由于原發(fā)性肝癌是多病因的，目前已經(jīng)明確的有HBV感染、黃曲霉毒素污染、飲用水污染以及遺傳背景等，以生物學(xué)病HBV感染為最。因此，本次研究中未見到茶對(duì)肝癌的保護(hù)作用很可能反映了客觀事實(shí)。至今為止對(duì)茶葉抗癌作用及其機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究主要集中在對(duì)化學(xué)致癌物（如亞硝胺類化合物、AFB1、BaP、煙霧等）致癌作用的預(yù)防和抑制方面，飲茶可保護(hù)生物性致癌物（HBV、EBV等）方面的實(shí)驗(yàn)證據(jù)尚不充分。由于不同的腫瘤各有其不同的病因，致癌機(jī)理也并非完全一樣，因此，茶的防癌作用可能只表現(xiàn)在特定人群的某些腫瘤，而并非所有腫瘤。對(duì)以生物病因HBV感染為主的肝癌來說，茶的防癌作用可能會(huì)受到一定限制。此與我們用型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）轉(zhuǎn)染細(xì)胞系（2.215細(xì)胞株）為模型，發(fā)現(xiàn)混合茶在體外沒有明顯的抗 型肝炎病毒（HBV）作用結(jié)果相一致。 茶色素是一種值得進(jìn)一步研究的茶組分 長期發(fā)來，國內(nèi)外學(xué)者都認(rèn)為茶多酚是茶的保健作用的主要成分，而且認(rèn)為茶多酚的抗氧化作用是茶發(fā)揮其保健作用的主要成分。茶色素是茶多酚的氧化產(chǎn)物。如果說茶多酚是綠茶和花茶的主要成分，茶色素則是紅茶和烏龍茶的主要成分。原來認(rèn)為茶色素既然是茶多酚的氧化產(chǎn)物，就不太可能保留茶多酚的抗氧化作用。

然而，我們的研究結(jié)果表明：（1）在短篩試驗(yàn)茶色素對(duì)絲霉素C誘發(fā)的V79細(xì)胞基因正向突變、V79細(xì)胞代謝協(xié)作試驗(yàn)及Hela細(xì)胞存活和軟玉脂生長試驗(yàn)表與出與茶多酚相同的抑制作用；（2）在小鼠S180腫瘤模型中，茶色素顯示出明顯的抑癌作用。這些結(jié)果與過去國外和我們得到的紅茶也具有防癌效果（NMBZA大鼠食道癌模型）的結(jié)果相一致。最近，我們以醌還原酶為指標(biāo)進(jìn)行體外試驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)茶色素的抗氧化作用至少不弱于茶多酚?？紤]到茶色素幾乎與茶多酚在茶中的含量（30~40%）相當(dāng)，而且其化學(xué)性質(zhì)遠(yuǎn)比茶多酚穩(wěn)定，我們認(rèn)為茶色素是一種很很進(jìn)一步研究和開發(fā)的茶組分。如同茶多酚一樣，茶色素是一個(gè)混合物，主要包括茶紅素、茶黃素和茶褐素。在進(jìn)一步研究茶色素的作用時(shí)，有必要同時(shí)對(duì)茶色素各種單一組分的作用進(jìn)行比較。同時(shí)，鑒于國內(nèi)在茶色素預(yù)防心血管病的臨床觀察方面已取得初步結(jié)果，我們建議同時(shí)開展茶色素預(yù)防癌癥和必血管病的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

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